度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎16周療效和安全性分析

李萌萌 黎靜宜 劉青鋒 劉友慶 李 薇

四川大學華西醫院皮膚科，四川成都，610041

特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種常見的慢性炎癥性復發性皮膚病，且常伴發哮喘、過敏性鼻炎等多種過敏性疾病[1]。AD主要發生于兒童，全世界至少有2.3億人患有AD[2]，中國13～14歲兒童AD患病率為10.1%～15.0%[3]。AD的發病可能與遺傳易感性、環境因素及精神等多方面因素相關[4]。AD治療目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發和/或加重因素，減少和預防復發。AD的治療取決于疾病的嚴重程度。輕度患者可外用潤膚劑、糖皮質激素或鈣調神經磷酸酶抑制劑治療[5]，中度至重度患者常需聯合免疫抑制劑甚至生物制劑治療[6]。隨著AD發病機制研究的逐漸深入，探索其更高針對性和安全性的治療靶點，已成為AD治療的研發方向。度普利尤單抗(Dupilumab)是一種全人源IL-4Rα亞基單克隆抗體，臨床研究表明，Dupilumab治療可快速緩解患者瘙癢，大幅度改善患者皮疹及生活質量[7]。目前，Dupilumab在中國人群真實世界中的研究較少，本研究對18例AD患者應用Dupilumab治療的臨床資料及實驗室結果進行回顧性分析，以期為Dupilumab治療AD提供真實世界的療效及安全性經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準[批準號：2022年審(665)號]，納入2020年6月19日至2021年11月19日在四川大學華西醫院皮膚科診斷為中重度AD行Dupilumab治療的患者。納入標準：(1)符合Williams AD診斷標準，且EASI≥7分，(2)患者或監護人簽署Dupilumab治療知情同意書，并接受隨訪調查。排除標準：(1)資料不全者；(2)Dupilumab治療未滿16周者。

1.2 資料收集 收集患者身高、體重、性別、年齡、發病年齡、病程、血常規、血清總IgE等資料。

1.3 AD評估工具 選擇濕疹面積及嚴重度指數(EASI)[8]、峰值瘙癢數字評價量表(NRS)[9]評價AD患者的皮損嚴重程度及瘙癢情況。

1.4 Dupilumab的不良反應 Dupilumab不良反應主要包括注射部位局部反應(包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢)、單純皰疹、結膜炎、AD皮損加重等，記錄治療過程中出現的可能相關的不良反應。

2 結果

2.1 人口學資料和基線臨床、實驗室資料 本研究共篩選31例患者，失訪4例，根據納入和排除標準最終納入18例患者，男10例，女8例；年齡4～59歲，中位年齡(21.22±13.21)歲，18歲及以上11例，12～18歲2例，12歲以下5例。職業：個體經營1例，專業技術人員2例，學生11例，自由職業1例。詳見表1。

表1 特應性皮炎患者的基線特征和人口學資料

2.2 Dupilumab治療劑量與用法 12歲及以上標準劑量：首次600 mg皮下注射，之后每2周一次300 mg，12歲以下首次600 mg皮下注射，之后每月一次300 mg，12歲以下根據III期臨床試驗選擇合適的劑量[10]。

2.3 治療前后血清總IgE和嗜酸粒細胞變化 治療前、治療4周后及16周后血清總IgE和嗜酸粒細胞無明顯變化。血清總IgE水平雖然在治療后4周有下降，但無統計學意義；治療16周后明顯下降，有統計學意義(P=0.002)，詳見表2?；€血清總IgE水平與年齡、BMI、病程、發病年齡無相關性，且基線EASI評分與年齡、BMI、病程、發病年齡無相關性，詳見表2。血清總IgE水平與EASI評分在基線、治療4周后、治療16周后均無相關性，詳見表2。

表2 EASI與IgE、患者基本情況的相關性

2.4 治療前后評估 療效評估采用EASI 50, EASI 75, EASI 90(治療后4周及16周 EASI評分較基線下降分別>50%、>75%和>90%)。18例患者治療4周后EASI(10.56±8.50)和NRS評分(3.5±2.75)、治療16周后EASI(4.78±4.80)和 NRS評分(2.39±2.43)較治療前(17.91±10.82；6.78±2.05)均明顯下降，差異均有統計學意義(均P<0.05)，EASI 50、EASI 75和EASI 90的達標率在治療4周后分別為50%、16.7%、5.6%，治療16周后分別為94%、55.6%、27.8%。見表3。

表3 AD患者基線及4周、16周治療指標變化情況

2.5 不良反應 無嚴重不良事件發生。共7例患者(38.9%)出現了不良反應，但均為輕度，最常見的不良反應為鱗屑增多(主要為肉眼觀察，見圖1)。未見結膜炎不良反應。第一次注射后24 h內出現鱗屑增多3例(成人1例，青少年2例)，單純皰疹1例(成人)，血小板下降1例(兒童)，患者血小板治療前195×109/L(正常167～453×109/L)，治療16周為156×109/L，第1周皮損加重2例(兒童)，第2次注射后皮損逐漸好轉，出現面頸部紅斑1例(成人)，頭暈1例(成人)，毛囊炎2例(兒童)。

1a：治療前；1b：首次注射度Dupilumab當天晚上；1c:首次注射Dupilumab單抗后3天

3 討論

Th2相關細胞因子白細胞介素(IL)-4和IL-13在AD發病機制中占主要作用。Dupilumab是一種全人源化單克隆抗體，可以同時阻斷IL-4和IL-13的作用，進而抑制2型炎癥反應，是FDA和EMA批準的第一個用于治療成人中重度AD的靶向生物制劑，于2020年6月在中國獲批。臨床試驗證明了Dupilumab對AD患者的皮損、瘙癢及生活質量都有明顯改善[7，11-13]。我們的結果證實了Dupilumab在真實世界中對中重度AD患者的有效性和安全性。

使用Dupilumab治療成人AD的療效國內外報道不一。我們的研究顯示治療16周后達EASI 75的比例較治療4周后更高，EASI 75的應答速度相比國內其他研究較慢，我國劉擘等[14]的研究顯示EASI 75應答百分比在前4周快速升高，而后逐漸穩定在較高比例。我們的結果顯示，所有成人AD患者治療16周后達到了EASI 50，63.6%的患者達到了EASI 75，高于臨床試驗SOLO1(51%)和SOLO2(44%)[11]及國外真實世界研究(一項意大利多中心研究，EASI-75 60.6%)[15]，低于Ribero等[16]的成人AD的真實世界研究(EASI 75 88%)及Nettis等[17]的研究(EASI 75 73.3%)。與BioDay注冊中心研究項目結果類似，治療16周后85.7%的患者達到了EASI 50，61.7%的患者達到了EASI 75[18]。本研究36.4%的成人AD患者達到了EASI 90，與Nettis等[17]的研究結果相似(37.5%)，高于BioDay注冊中心研究項目研究(EASI 90 24.1%)[18]。

使用Dupilumab治療兒童青少年AD的療效國內外也存在差異。本研究青少年僅2例，其中1例效果不佳，另外1例在治療16周后達到了EASI 50。本研究顯示瘙癢NRS治療4周后(3.5±2.75)、16周后(2.39±2.43)較治療前(6.78±2.05)均顯著改善。NRS評分降低≥4分患者比例在前4周快速上升，而后穩定在較高比例，與劉擘等[14]報道相似。Dupilumab顯著改善了AD的瘙癢癥狀，提高了患者的生活質量[15]。

目前Dupilumab的療效得到了很多真實世界研究的證實，但是其長期安全性并無定論。文獻報道顯示最常見的不良反應是結膜炎，一項mata分析[20]顯示，德國真實世界研究結膜炎發生率18.4%，美國7.8%～18.8%，日本研究為36.4%。劉擘等[14]的研究發現57例患者中2例(3.5%)出現結膜炎，無明顯嚴重不良反應。本研究未發現有結膜炎不良反應。本研究出現最多的不良反應是鱗屑增多，于首次注射后當天出現鱗屑增多，第三天消失，既往未見文獻報道。出現短暫性鱗屑增多的原因不明，我們推測可能是皮膚屏障修復的過程，需要進一步實驗室研究證實。實驗室檢查方面，本研究一例患兒治療中出現輕度血小板減少，治療16周后低于正常值下限，患者無相關臨床癥狀。一項回顧性真實世界研究發現有患者治療過程中出現血小板減少(3/149，2%)[21]，均為輕度，未進行特殊處理。其他不良反應還包括單純皰疹、面頸部皮炎、頭暈、毛囊炎，均為輕度。

總之，在我們的回顧性分析中，Dupilumab治療中重度AD患者，在降低疾病嚴重程度、瘙癢方面表現出良好的療效及較高的安全性，驗證了臨床試驗的結果。但作為一個回顧性的單中心研究，存在先天局限；此外，研究隊列規模小、隨訪期短，需要更大樣本、更長隨訪時間的前瞻性研究來證實。