伊曲康唑治療著色芽生菌病后出現暫時性增生性皮疹一例

陳文杰 暴芳芳 盧憲梅 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

1 臨床資料

例1，男，67歲，農民。因“鼻部增生性斑塊4個月”來我院就診。患者4個月前鼻部因外傷出現紅斑，逐漸擴大形成斑塊。既往有高血壓病史2年。體格檢查：系統查體無明顯異常。皮膚科查體：鼻部可見 5～6 cm大斑塊，邊界清，基底淡紅色，表面可見黃色鱗屑和黑色痂皮(圖1a)。皮膚組織病理示：(鼻部)表皮角化過度，棘層不規(guī)則增厚。真皮上皮樣細胞肉芽腫伴多核巨細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、漿細胞浸潤，呈感染性肉芽腫改變，HE染色(圖2a、2b)、PAS染色(圖2c)可見真菌孢子，抗酸染色未見抗酸菌。真菌鏡檢：鏡下可見棕色硬殼小體(圖2d)。真菌培養(yǎng)：沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(sabouraud dextrose agar，SDA)培養(yǎng) 14 d，菌落直徑達2 cm，黑色，表面覆有灰黑色短而密集的菌絲(圖2e)。真菌培養(yǎng)鏡檢：分生孢子為單細胞性，表面光滑，孢子排列成向頂性的多分生孢子鏈，鏈短而分枝多，符合卡氏枝孢瓶霉的形態(tài)學特征(圖2f)。ITS測序菌種鑒定：卡氏枝孢瓶霉(圖2g)。診斷：著色芽生菌病。治療：(1)口服伊曲康唑膠囊0.2 g，日2次；(2)熱毛巾覆蓋于皮損部位，每天30 min。患者在治療后的第1、3、4個月復診，拍照記錄皮損變化，治療1個月后，患者皮損面積減小，鱗屑與痂皮脫落，可見新生米粒大、淡紅色、聚集的增生樣皮疹，表面光滑(圖1b)，繼續(xù)原治療方案，第3個月可見增生樣皮疹萎縮(圖1c)。經4個月治療后，患者皮損基本痊愈，僅有輕微的瘢痕和色素殘留(圖1d)。后經電話隨訪，患者未再復發(fā)。

圖2 2a、2b：(鼻部)表皮角化過度，棘層不規(guī)則增厚。真皮上皮樣細胞肉芽腫伴多核巨細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、漿細胞浸潤，膠原纖維瘢痕樣增生，可見真菌孢子(HE，2a：×100；2b：×400)；2c：可見真菌孢子(PAS,×400)；2d：真菌鏡檢可見棕色硬殼小體；2e：真菌培養(yǎng)示沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(SDA)培養(yǎng)14 d，菌落直徑達2 cm，黑色，表面有灰黑色短而密集的菌絲；2f：真菌培養(yǎng)鏡檢示分生孢子為單細胞性，表面光滑，孢子排列成向頂性的多分生孢子鏈，鏈短而分枝多，符合卡氏枝孢瓶霉的形態(tài)學特征；2g：ITS測序菌種鑒定示卡氏枝孢瓶霉

2 討論

著色芽生菌病最早在1920年，由Pedroso和Gomes在巴西發(fā)現，是一種暗色真菌引起的皮膚或皮下組織的慢性局灶性感染，而在我國，最早由尤家駿教授在1952年報道[1]。該病在熱帶和亞熱帶發(fā)病率最高。致病菌可分為以下幾個種屬：①著色霉菌屬：裴氏著色霉、Fonsecaeamonophora、FonsecaeaNubica和FonsecaeaPugnacius；②枝孢霉屬：卡氏枝孢瓶霉、C.samoensis、疣狀瓶霉；③其他：播水喙枝孢等[2]。在中國北方，著色芽生菌病的病原菌以卡氏枝孢霉為主，而在中國南方，Fonsecaeamonophora是主要的致病菌[3]。暗色真菌通常以菌絲、孢子存在于植物、土壤中，因此，該病的易感人群常為農民或林業(yè)勞動者，多由外傷引起，男性更常見[4，5]。皮損常見于暴露部位，尤以足、小腿和手、前臂多見[6]，患者在外傷后，致病菌進入皮膚或皮下組織，通過直接蔓延或淺表淋巴管向周圍擴散[7]。

該病潛伏期長，呈慢性病程。起初為紅斑樣皮損，并進展為粉紅色光滑丘疹。此時，瘙癢是主要的臨床表現。在這個早期階段，病人大多不尋求醫(yī)療幫助，因此這個階段很少被臨床醫(yī)生觀察到[2]。隨著時間發(fā)展，皮損逐漸擴大，形成暗紅色結節(jié)或斑塊，表面呈疣狀或菜花狀，覆蓋污褐色屑痂，痂上散在針帽大黑褐色小點。痂下常有(或無)膿液溢出[7]，有演變?yōu)轺[癌的可能性[4]。Carrion在1950年把皮損分為結節(jié)型、腫物型、疣狀增生型、瘢痕型和斑塊型[8]。

著色芽生菌病可根據組織病理、直接鏡檢和真菌培養(yǎng)進行診斷，硬殼小體的出現對該病的診斷具有特異性[9]。著色芽生菌病典型的病理特點為慢性肉芽腫性炎癥和假上皮瘤樣增生，在膿腫及多形核巨細胞中可見不同形態(tài)的棕褐色硬殼小體[10]。該病常需要與暗色絲孢霉病相鑒別，鑒別要點為暗色絲孢霉病直接鏡檢可檢出暗色菌絲[11]。其他主要與疣狀皮膚結核、孢子絲菌病、皮膚鱗癌進行鑒別。

著色芽生菌病的治療方法：(1)抗真菌藥物治療(伊曲康唑、特比萘芬、碘化鉀等)；(2)外科手術治療；(3)物理治療(如：光動力、點陣激光、液氮冷凍、局部熱療等)[10，12]。著色芽生菌病治療難度大，容易復發(fā)，并且治療周期長，患者不易配合，治療能否成功往往取決于病原體種類、病灶位置和范圍、合并癥、病程長短以及抗真菌藥物的選擇。

我們診治的患者，經過1個月的伊曲康唑治療后，原皮損部位面積減小，鱗屑與痂皮脫落，但可見新生米粒大、淡紅色、聚集的增生性皮疹，表面光滑，不改變治療方案，經過4個月的持續(xù)治療，患者基本痊愈，證明伊曲康唑對于此類患者是有效的。在以往的文獻中，尤其是卡氏枝孢瓶霉導致的著色芽生菌病病例，未發(fā)現有類似報道。為尋找導致增生性皮疹出現的原因，查閱伊曲康唑的藥物作用機制，伊曲康唑通過抑制真菌細胞膜的必需成分-麥角固醇的合成來抑制真菌生長。麥角固醇的合成受損，將導致真菌細胞膜的通透性發(fā)生改變。因此對于本例患者出現的情況，猜測為經過伊曲康唑治療后，皮損部位的真菌細胞膜功能受損，細胞內的一些成分泄漏到膜外，甚至發(fā)生裂解，大量異種蛋白被機體識別，加重了局部的炎癥反應。由于數據有限，此類情況的出現是個例還是未被關注的普遍現象，尚需要有更多的證據支持。若有患者在使用伊曲康唑治療著色芽生菌病短期內出現與本例患者類似的疑似加重的情況，可能會有擅自停藥的風險，值得臨床醫(yī)生注意。臨床醫(yī)生應提前與患者溝通，告知患者若出現此類情況應及時復診，避免擅自停藥。