疣狀血管畸形十例及文獻回顧性分析

楊李樺 劉 蓮 夏林歡 李曉雪 蔣 獻

四川大學華西醫院皮膚性病科，四川成都，610041

疣狀血管畸形(verrucous venous malformation，VVM)，原稱疣狀血管瘤，是一種少見的血管畸形，通常出生時皮損即出現，隨年齡增長增厚，面積隨身體發育成比例增大，性別比例無明顯差異[1]，報道多為病例報道。皮損表現為邊界較清的不規則暗紅色斑塊，隨年齡增長表皮角化逐漸加重，可伴有出血、破潰和繼發感染等。本病目前的首選治療方式為手術切除，但術后復發率較高[2]。因此本研究回顧分析了本院10例VVM病例，并結合文獻資料分析本病的人口統計學數據、臨床表現、治療進展等，旨在提高對該病的認識。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究回顧性分析了2009年7月至2022年3月本科室就診的10例VVM患者，均經組織病理活檢后確診。并采集了10例VVM患者的人口統計學數據(包括：年齡、性別、發病年齡等)、臨床表現、臨床診斷、組織病理、治療及隨訪情況，進行回顧性分析。

1.2 文獻資料 采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“疣狀血管畸形、疣狀血管瘤”和“verrucous hemangiomas、verrucous venous malformation”等，檢索中國知網(CNKI)和PubMed數據庫中 2000-2022年間發表的相關中英文文獻，排除非中文或英文文獻、病例資料不完全以及可能重復的病例。

1.3 統計學方法 所有數據均使用Microsoft excel，GraphPad prism進行處理，數據保留小數點后兩位。

2 結果

2.1 收治患者情況

2.1.1 一般資料 10例VVM患者中男3例，女7例；年齡1～53歲，中位年齡為14.5歲。9例患者出生時即發病，1例患者3歲時出現皮損，均無明顯誘因，無家族史。

2.1.2 臨床表現及臨床診斷 皮損一般單側分布，以下肢為主(表1)。皮損表現為邊界不規則的暗紅或紫紅色斑塊，密集排列趨于融合，斑塊表面增厚粗糙呈疣狀，隨年齡增長角化程度可加重、顏色逐漸加深；輕微外傷后容易出血和感染。9例患者皮損表現為不規則紫紅色斑塊，其中5例可見破潰、結痂；1例患者皮損表現為過度角化，表面粗糙堅硬，沿肢體呈條帶狀分布并形成鎧甲樣外觀。其中1例下肢病例的病變范圍廣，呈匐行性擴展，上至臀部，下至足踝(圖1)。

1a：患兒，男，1歲。左踝部紫紅色斑塊伴疣狀增生；1b：患者，女，39歲。右小腿紫紅色斑塊，呈匍行性，密集排列且趨于融合；1c：患者，男，53歲。右手背過度角化呈鎧甲樣；1d：患者，女，19歲。左上臂紫紅色不規則斑塊；1e：患者，女，15歲。右大腿內側不規則紫紅色斑塊

2.1.3 組織病理 本研究納入患者均已完善皮膚病理活檢，10例患者病理組織主要表現為表皮角化過度、棘層不規則增生、乳頭瘤樣增生；真皮全層至皮下組織可見管徑大小不一、擴張畸形的薄壁毛細血管樣和海綿狀血管，管腔高度擴張并充滿紅細胞，以真皮乳頭層為著；腔壁有單層扁平內皮細胞，細胞增生不明顯，皮下組織可見少量管腔較大的畸形血管(圖2)。

2a～2c：低倍鏡下可見表皮角化過度，真皮層可見大量管徑大小不一的擴張血管，皮下組織可見少許擴張血管(HE，×40)；2d：表皮高度增生并角化過度、棘層不規則增生，真皮層可見擴張血管(HE，×100)；2e、2f：高倍鏡下可見擴張畸形的薄壁毛細血管樣血管，腔壁有單層扁平內皮細胞，管腔內大量紅細胞存在(HE，2e:×100;2f:×400)

2.1.4 治療和隨訪 4例患者手術切除后隨訪無復發，其中，1例患者僅切除部分皮損，余皮損部位無明顯變化。1例患者外院使用冷凍治療，治療效果欠佳。6例患者皮損易破潰出血，其中2例運動后疼痛，2例有陣發瘙癢癥狀。5例患者由于癥狀較輕，僅臨床隨訪觀察(表1)。

表1 10例疣狀血管畸形患者人口統計學信息及臨床資料

2.2 文獻及臨床資料分析 本研究回顧分析了2000-2022年國內外文獻報道的VVM病例共169例，包括本研究中的10例病例，共計納入179例VVM患者。其中男97(54.19%)例，女82(45.81%)例；年齡5個月至79歲，平均年齡為16.0歲。大多數患者出生時即發病，患者數為142(142/179，79.33%)例，10歲以前發病患者數為(171/179，95.53%)例。

常見受累部位是下肢(118/179，64.84%)，其次為上肢(46/179，25.27%)和軀干(16/179，8.79%)，頭頸(2/179，1.1%)，1例患者皮損遍布四肢、軀干、頭頸；38例患者伴有皮損破潰出血，34例伴疼痛，11例伴潰瘍，5例伴感染，3例伴瘙癢，3例伴腫脹感，3例伴局部不適感，2例伴軟組織肥大，2例伴皮溫升高，1例伴活動功能障礙，1例伴輕微燒灼感，1例伴滲液，1例伴多汗。

97例(54.19%)患者選擇手術切除，術后5例復發，1例失訪；32例患者(17.88%)使用二氧化碳激光、氬激光、雙波長脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光等治療，療效欠佳；19例(10.62%)患者選擇了冷凍治療，效果欠佳；9例(5.03%)使用雷帕霉素、平陽霉素、普萘洛爾、潑尼松或地奧司明，其中雷帕霉素可緩解出血、潰爛等癥狀，其余均無明確療效；3(1.12%)例患者選用電凝治療，1例1年后無復發，2例失訪；3(1.12%)例患者僅外用氫化可的松或表皮生長因子，無明顯療效；1例(0.56%)患肢使用高頻電刀，半年內未復發。15例患者拒絕手術或藥物治療，隨訪觀察皮損無明顯進展或緩解。

3 討論

疣狀血管畸形，舊稱“疣狀血管瘤”，于1967年首次作為獨立病種被報道，主要以個案報道形式出現[3，4]。在2018年的ISSVA分類中，VVM歸為單純性靜脈畸形中少見的血管畸形[5]。通常出生時VVM皮損即出現，其面積隨身體發育成比例逐漸增大、厚度和大小隨年齡增長增加，該病無遺傳性，患者的性別比例無明顯差異[6]。VVM的發病機制尚不清楚，可能與MAP3K3體細胞錯義突變相關：Couto等[7]對6例患者行全外顯子測序，3例患者皮損組織中檢測出MAP3K3基因體細胞突變(NM_002401.3, c.1323C>G; NP_002392, p.Iso441Met)；Schmidt等[1]通過數字微滴PCR在6例患者中檢出3例MAP3K3基因體細胞突變。VVM無自限性，且病情通常隨年齡增長加重，常有反復出血、疼痛等癥狀，嚴重影響患者的外貌和生活質量，因此早期的診斷和治療是必要的。VVM的臨床表現常易于與局限性血管角皮瘤相混淆，然而局限性血管角皮瘤的病變主要位于表皮層和真皮淺層，然而VVM的病變累及表皮層、真皮全層及皮下組織[8]。

VVM的治療仍然有較多的難點，目前手術切除仍為一線治療選擇。但手術后復發率較高，大面積皮損患者需要多期手術。肖莉等[2]研究中納入69例患者，其中18例為手術后復發的患者，12例由于皮損較大需行多期手術。另一項研究中的28例患者有8例手術后復發，7例為需多期手術的大面積皮損患者。普遍認為手術切除VVM范圍為皮損周圍1 cm，不完全切除可能導致復發、加重。本研究中60%患者皮損面積較大，拒絕手術治療，選擇觀察隨訪。激光治療通常僅能緩解VVM部分癥狀(出血、角化過度等)，不能解決深部的病變，需聯合其他治療，例如手術切除、冷凍治療等[9]。文獻報道，8例皮損體積較大(15～40 cm2)的患者使用了多種激光治療以改善皮損外觀和癥狀，包括二氧化碳激光(10～30 W連續波模式)、脈沖染料激光595 nm(7 mm, 2 ms, 10～12 J/cm2)和雙波長脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光(脈沖染料激光：7 mm, 10 ms, 10 J/cm2；摻釹釔鋁石榴石激光：15 ms, 50～100 J/cm2)。5例治療超過了10次，3例患者進行了1～10次的治療，患者治療應答率在25%～100%，皮損外觀以及出血癥狀有較大改善。二氧化碳激光改善表淺過度角化最有效，脈沖染料激光處理淺層血管、改善早期角化的效果較好，雙波長脈沖染料激光/摻釹釔鋁石榴石激光可以處理表淺甚至深部的血管，但手術切除深部病變依舊是必要的[10]。Yang等[11]隨訪的23例患者中，14例患者一期手術后平均隨訪時間9.9年內無復發，6例患者皮損較大，多期手術后去除了大部分皮損，并聯合二氧化碳激光、氬激光、染料激光等維持外觀，在平均隨訪時間為9.1年中對臨床效果滿意，3位患者未完成手術。手術后易復發、皮損面積較大以及手術配合度差的患者，常見的治療方式通常無法達到滿意的治療效果，因此更為安全有效的治療方式仍然需要進一步研究和探討。

近年來雷帕霉素在多種脈管性疾病的治療中顯示出較好的治療效果，如：淋巴管畸形、卡波西形血管內皮瘤和卡波西肉瘤等[12]。雷帕霉素是一種低毒性的大環內酯類抗生素，為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑[13]。雷帕霉素作用于mTOR通路并形成抑制mTOR復合物激活的復合體，從而減少蛋白合成，誘導細胞凋亡，抑制細胞遷移，降低血管內皮生長因子表達，具有抗血管、淋巴生成的治療作用[14]。因此，有學者嘗試采用雷帕霉素治療VVM。一項回顧性研究中，10例VVM患者在口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，日2次)后，中位有效應答時間為25個月，雷帕霉素的隨機血清水平為6～15 ng/mL，皮損明顯縮小[15]。另一項病例報告中，患者口服雷帕霉素(0.8 mg/m2，bid)3年，第1年每3個月進行隨訪，后兩年每6個月隨訪，雷帕霉素的隨機血清水平為6～15 ng/mL，皮損縮小，破潰出血、潰瘍、繼發感染等癥狀緩解，部分改善了皮損導致的活動受限[12]。盡管雷帕霉素治療VVM具有一定的療效，但其具體的治療機制尚不明確。既往研究發現VVM的血管內皮細胞呈GLUT-1、WT-1免疫陽性，說明了VVM具有血管瘤的特點；D2-40和Prox-1在VVM病變中可呈免疫陽性，說明VVM病變有淋巴管免疫表型[1]。因此，雷帕霉素治療VVM的可能機制為誘導內皮細胞凋亡、抗血管及淋巴管生成。雷帕霉素在VVM中的應用，仍需要通過進一步大樣本的臨床試驗驗證其安全性和有效性。