微波輔助多組分無溶劑高效串聯環化合成2-吡啶酮衍生物

李偉強, 張宗琴, 王灼鈺, 楊夭龍, 史秋月, 角思垚, 黃 超

(云南民族大學 化學與環境學院，云南 昆明 650000)

2- 吡啶酮類化合物是一種非常重要的含氮雜環化合物，因其具有獨特的結構和功能，常在有機化學中占有非常重要的地位，2-吡啶酮衍生物具有抗腫瘤[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和抗HBV[4]等活性，其合成備受有機合成工作者關注(圖1).

圖1 生物活性2-吡啶酮骨架分子

基于2-吡啶酮類化合物在生物活性和有機合成中的重要作用，許多用于構建和修飾2-吡啶酮環的新方法已被開發出來，包括過渡金屬催化的[4+2]環化反應[5]、通過過渡金屬催化的Lossen Rearrangement反應[6]、異氰酸酯與炔烴的[2+2+2]環化反應[7]和基于C-H活化對2-吡啶酮環部分修飾等[8].然而，上述方法仍存在一定的局限性，如底物普適性差、需要使用貴金屬作為催化劑、涉及有毒有害化學品等.隨著綠色化學的興起，發展經濟、實用、無過渡金屬的合成策略[9]對合成2-吡啶酮衍生物具有重要意義.

微波技術與傳統加熱反應方式相比，具有反應時間短、能耗低和反應副產物少等一系列優點，常作為綠色化學的一個重要組成部分引入到有機合成中[10]，本文通過綠色、高效和簡便的合成方法制備具有分子多樣性的2-吡啶酮衍生物，對于合成方法學研究以及其它功能化應用具有十分重要的意義.

1 實驗部分

1.1 實驗試劑與儀器

實驗所用溶劑類試劑乙酸乙酯、石油醚、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯等均為分析純，產自天津市致遠化學試劑有限公司或云南利妍科技有限公司；其他試劑如2-丁炔酸乙酯、各種胺類等均為化學純或分析純，購買于上海泰坦科技股份有限公司.

核磁共振儀：BRUKER ASCEND/AVANCE Ⅲ - 400 型超導核磁共振儀(以購買于百靈威科技有限公司的 CDCl3作溶劑， TMS 為內標)，德國 BRUKER 公司；顯微熔點測定儀:X-5 LED 數字顯示型顯微熔點測定儀(溫度未校正)，北京泰克儀器有限公司；柱層析硅膠為200～300目，廠家為青島海洋化工廠.

1.2 實驗操作方法

微波輔助無溶劑高效合成2-吡啶酮衍生物的實驗操作：2-丁炔酸乙酯1a(2.0 mmol)、胺類衍生物2a(1.0 mmol)和催化劑，無溶劑置于 10.0 mL 反應試管中，置于微波反應器 80 ℃ 反應.借助薄層色譜(TLC)監測反應進行情況.當底物反應完全后，將所得產物經柱層析純化，減壓旋蒸濃縮后得到目標產物.

1.3 反應條件的篩選

選擇2-丁炔酸乙酯1a和無取代的苯胺2a作為模板反應，對反應的催化劑、溶劑、溫度、和反應時間進行了篩選以確定最優反應條件.在無溶劑，反應溫度為 60 ℃ 下，首先分別在無微波輻射和微波輻射的條件下對模型反應進行了探索(表1 序號 1～2)，發現在微波輻射條件下可以大大的縮短反應時間并提高反應產率.接著在微波輻射下對后續條件進行探索，探究了不同催化劑對于反應的影響，發現無機堿對該反應有促進作用，而在不同的無機堿中發現碳酸銫效果最好，反應產率有80%(表1 序號 2～6).緊接著進行了對不同溶劑進行了篩選，發現在有溶劑存在產率比無溶劑的產率低(表1 序號 7～10).同時對于反應溫度進行了調控，在 80 ℃ 下得到了最優反應溫度(表1 序號 11～13).最后，對反應時間進行了篩選，發現延長反應時間產率不會更進一步升高，但隨著反應時間的進一步縮短產率會隨之降低，在 3 min 時為最短反應時間(表1 序號 14～16).

圖2 模板反應合成2-吡啶酮類化合物3a

表1 化合物3a的最佳條件篩選a

續表1

續表1

綜上，通過篩選反應的催化劑、溶劑、溫度、和反應時間等條件，確定最佳反應條件為：微波輻射、無溶劑以碳酸銫為催化劑的條件下，2.0 mmol 的2-丁炔酸乙酯1a和 1.0 mmol 的苯胺2a在 80 ℃ 下反應 3 min，以91%的收率獲得目標2-吡啶酮(2,4-二甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯)化合物3a(表1 序號 15).此反應條件用于后續底物擴展工作.

2 結果與討論

2.1 底物普適性的探討

在上述最優反應條件下，針對不同種類的胺類衍生物的普適性進行了考察(表2).分別用不同取代基的苯胺2a和其他胺類化合物與2-丁炔酸乙酯1a發生[3+2+1]環加成反應.運用該策略合成了13個2-吡啶酮化合物3.并對所有化合物的結構進行了系統的表征和分析.

首先對不同取代的芳香胺類對底物的普適性進行討論，將芳香胺類取代基的位置進行了對比，發現苯基上的取代基位于間位與對位時產率要明顯優于取代基為鄰位時，例如3c和3d分別得到了91%和93%的產率，而3b得到了82%的收率(表2 序號 2～4)，當苯環上有多取代基時，也能得到83%的產率(表2 序號 7).同時也將芳香胺類取代基的種類進行了對比，發現苯基上為給電子基的反應效果要比吸電子的基團好，例如3b、3c和3d分別取得了82%、91%和93%的的收率(表2 序號 2～4)，而3i、3j和3k得到了68%、78%和80%的收率(表2 序號9～11).

最后，嘗試采用脂肪胺作為底物參與反應.令人驚喜的是，反應得以順利發生，并以良好的收率獲得目標化合物(表2 序號 12～13).

表2 2-吡啶酮類化合物底物普適性范圍

2.2 可能的機理

在對底物普適性研究考察之后，根據之前的工作基礎和相關文獻報道[11-12].提出了以下可能的機理：由苯胺對2-丁炔酸乙酯的親核進攻，通過氫胺化反應合成α，β-烯胺酯中間體(I)，隨后I的親核碳原子再與另一分子2-丁炔酸乙酯發生Michael加成反應構建C—C鍵，形成中間體A經烯醇互變得到B；中間體B在堿的促進下發生分子內環化反應生成C—N鍵同時消除一分子乙醇合成目標產物2-吡啶酮3a.

圖3 可能的反應機理

2.3 化合物結構解析

化合物3n黃色油狀物.1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ10.39 (s，1H)，7.35～7.29 (m，2H)，7.15 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.08 (d，J=7.6 Hz，2H)，4.69 (s，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.99 (s，3H)，1.29 (t，J=7.1 Hz，3H);13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ169.4，157.9，138.2，128.0 123.9，123.3，84.9，57.7，19.3，13.5,化合物為Ethyl 3-(phenylamino)but-2-enoate.

3 結語

綜上，發展了一種多組分無溶劑串聯環化反應，通過微波輻射輔助加熱來實現綠色高效合成具有分子多樣性的2-吡啶酮衍生物的簡便方法.該反應具有良好的底物普適性和良好的反應效率，且乙醇作為唯一副產物具有環境友好和可持續發展性.因此，為綠色高效合成2-吡啶酮衍生物提供了新方法，為進一步尋找具有潛在生物活性的2-吡啶酮骨架化合物分子提供了基礎.