不同劑量二甲雙胍對2型糖尿病患者動脈粥樣硬化等的影響

杜守勤，陳錫良，張廣延，張 云，李慶燕

章丘區人民醫院檢驗科，章丘 250200

文獻報道顯示，2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病(CVD)發生風險約為非糖尿病患者的2～4倍，且CVD也是導致T2DM患者醫療費用增加及死亡的主要原因之一[1]。炎癥應激與T2DM及其血管并發癥的發生及發展密切相關，研究表明，炎癥水平與T2MD患者頸動脈粥樣硬化密切相關，積極治療有助于減輕炎癥應激反應并預防血管并發癥[2]。因此，盡早合理使用降糖藥物控制T2DM患者的血糖

水平并預防相關并發癥尤其是血管并發癥極為重要。二甲雙胍是臨床治療T2DM的一線藥物，不僅能改善患者的胰島素抵抗(IR)并降低胰島素水平，且對心血管功能具有直接或間接的保護作用，在推薦劑量范圍內(500～2 000 mg·d-1)，二甲雙胍的療效具有劑量依賴性，目前尚缺乏統一的有效治療劑量標準[3]。本研究比較分析了不同劑量二甲雙胍對T2DM患者動脈粥樣硬化、亞炎癥狀態的影響，以期為T2DM的臨床干預提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在我院接受治療的T2DM患者198例作為研究對象。患者按照隨機數字表法均分為A組、B組與C組，每組66例。3組患者在性別構成、年齡、體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)和病程等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會審核批準通過。

表1 3組基線資料比較

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1納入標準 ①符合T2DM的臨床診斷標準[4]，經臨床癥狀結合隨機血糖、空腹血糖、口服糖尿量試驗(OGTT)確診；②新診斷病例；③年齡為30～75歲，性別不限；④入組前經≥1個月生活飲食干預無效；⑤認知功能及溝通能力正常，能夠配合治療與隨訪。

1.2.2排除標準 ①既往診斷為糖尿病并接受相關降糖藥物治療者；②合并糖尿病急性并發癥者，如糖尿病酮癥酸中毒等；③合并嚴重急慢性合并癥者，如急性胰腺炎、心肌梗死、腦血管意外等；④合并胃腸道疾病及胃腸道手術史者；⑤合并甲狀腺功能亢進等其他內分泌疾病者；⑥合并免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤者；⑦近1個月內有創傷史或大型手術史者；⑧近半年內使用非甾體抗炎藥、影響糖脂代謝藥物者。

1.3 治療方法

所有患者均接受糖尿病一般治療，包括低脂、低熱量飲食，規律運動(至少150 min·周-1)。在此基礎上，口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：500 mg·片-1)，A組500 mg·d-1，B組1 000 mg·d-1(分2次口服)，C組1 500 mg·d-1(分3次口服)，療程為3個月。劑量均由最低劑量250 mg開始增加至研究劑量，無法耐受者退出研究。

1.4 觀察指標

1.4.1頸動脈內-中膜厚度(IMT)檢測 治療前及治療3個月后，采用Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，探頭頻率為11.0 MHz。頸總動脈近分叉處遠端 10 mm處掃查，遠離皮膚側的管腔內膜界面與中層外膜界間距離即為IMT，雙側各測定3次，取平均值。

1.4.2血液指標檢測 治療前及治療3個月后，晨取空腹靜脈血10 mL，分為2管，1管加入抗凝管內用于測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，另1管加入非抗凝管內，以3 000 r·min-1離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱內保存，統一測定。采用高效液相色譜(HPLC)法檢測HbAlc，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG)，采用放射免疫分析法測定空腹胰島素(FINS)，采用穩態模型法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS÷22.5；計算胰島β細胞功能(HOMA-β)，HOMA-β=20×FINS÷(FPG-3.5)×100%。采用酶法檢測脂代謝指標，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平。

1.4.3安全性評價 治療前后分別進行1次肝腎功能檢查、三大常規檢查，記錄用藥期間不良反應及并發癥發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 3組治療前后IMT及血糖指標比較

治療前，3組的IMT和血糖指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組的IMT變化不顯著(P>0.05)，B組和C組均顯著降低，且C組顯著低于B組(P<0.05)；3組血糖指標均顯著下降，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后IMT及血糖指標比較

2.23組治療前后胰島素相關指標比較

治療前，3組的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組FINS、HOMA-IR均顯著降低，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)；A組HOMA-β升高不顯著，B組和C組顯著升高，且C組顯著高于B組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后胰島素相關指標比較

治療前，3組血脂指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組的TC、TG、LDL-C均有不同程度的下降，且C組低于A組(P<0.05)；C組HDL-C顯著升高，且高于A組和B組(P<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后血脂代謝指標比較

2.4 3組治療前后血清炎癥因子比較

治療前，3組血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組上述指標均有不同程度的下降，且C組顯著低于其余2組(P<0.05)。見表5。

表5 3組治療前后血清炎癥因子比較

2.5 3組不良反應發生情況比較

3組均未發生肝腎功能異常、低血糖及乳酸酸中毒事件。C組的胃腸道反應高于其余2組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 3組不良反應發生情況比較 (n=66)

3 討論

T2DM被證實是心腦血管疾病的危險因素，患病5～10年左右將會出現微血管及大血管并發癥，而血糖控制不良可能加速血管并發癥的發生[5]。動脈粥樣硬化是T2DM患者發生血管并發癥的主要病理生理基礎，而慢性亞炎癥反應在T2DM的發生及發展過程中具有重要作用，且慢性炎癥也被證實參與動脈粥樣硬化及其所致血管病變的發生及發展過程[6]。因此，早期有效控制血糖，改善IR及胰島β細胞功能，控制亞炎癥反應，是延緩T2DM患者動脈粥樣硬化進程及血管并發癥的關鍵。

二甲雙胍是T2DM早期干預的一線藥物，可有效抑制肝糖異生，抑制肝糖的輸出，使FPG降低20%～30%，抑制腸道對葡萄糖的吸收，提高外周組織對胰島素的敏感性，提高組織對葡萄糖的攝取及利用率[7]。另有研究表明，二甲雙胍有助于降低T2DM患者的遠期心血管事件發生風險[8]。本研究結果顯示，二甲雙胍在有效降低初診T2DM患者血糖(FPG、2 hPG)、減輕IR及改善胰島β細胞功能的同時，還可調節脂代謝異常并降低患者的IMT，這對遠期心血管事件的防治具有積極意義。炎癥、氧化應激已被證實與T2DM及其并發癥關系密切，而CRP、IL-6及TNF-α等炎癥因子被證實參與了動脈粥樣硬化的形成及進展，且被證實在肥胖、T2DM患者中呈高表達[9]。MMP-9參與組織修復與重塑等過程，其可通過降解細胞外基質而導致動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險增加[10]。sICAM-1主要表達于血管內皮細胞中，故其血清水平可反映患者的血管內皮功能受損情況，且與T2DM患者的血管并發癥密切相關[11]。本研究結果顯示，二甲雙胍可使初診T2MD患者的血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平明顯降低(P<0.05)，這對抑制動脈粥樣硬化進程、減少遠期心血管事件發生風險具有重要作用。分析二甲雙胍的抗炎機制可能是由于其可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑，抑制脂多糖所誘導的NF-κB活性，從而抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達而發揮抗炎作用[12]。同時，二甲雙胍可直接或間接改善患者的IR，而IR參與了T2MD的慢性炎癥發生過程，故二甲雙胍對T2DM患者的亞炎癥狀態具有直接及間接抑制作用[13]。此外，氧化應激也被證實參與了NF-κB激活過程，而二甲雙胍具有抗氧化作用，也可間接抑制炎癥反應[14]。二甲雙胍通過抑制高胰島素血癥及抗炎癥反應等發揮保護血管內皮功能的作用，具有一定的抗動脈粥樣硬化作用[15]。

在科學使用劑量范圍內，二甲雙胍的降糖效果具有劑量依賴性，但隨著用藥劑量的增加，隨之而來的不良反應也將明顯增加[16]。本研究中，年齡≥60歲、體質量超標/肥胖患者居多，且40%以上合并CVD，10%左右合并肺部疾病，此類患者使用二甲雙胍的安全劑量值得深入研究。臨床治療中常用劑量為500～1 500 mg·d-1，絕大部分患者的使用量在該劑量范圍內。本研究對新診斷T2DM患者予以500、1 000、1 500 mg·d-13個劑量等級進行干預，結果顯示，隨著劑量的升高，FPG、2 hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)均呈下降趨勢，且以C組最低；HOMA-β呈升高趨勢，且以C組最高。提示適當提高二甲雙胍的用藥劑量可提高降糖效果，更好地改善IR及胰島β細胞功能，并有協同降脂作用。同時，B組和C組干預3個月后，IMT均明顯下降，且C組低于B組，而A組并未明顯下降。提示1500 mg·d-1二甲雙胍干預較相對低劑量的二甲雙胍可能具有更強的心血管保護效應。進一步觀察顯示，3組血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平呈下降趨勢，以C組最低，證實適當增加二甲雙胍劑量可提高其抗炎作用，這可能也是其心血管保護效應增加的主要原因。季華等[17]研究顯示，在新診斷T2DM患者中，1 500 mg·d-1二甲雙胍干預能更好地降低血糖和改善IR、肥胖，具有一定的劑量相關性，這與本研究結論基本相符。用藥期間， B、C組的胃腸道反應發生率均較A組有所升高，但均未發生明顯肝腎毒性、低血糖事件及乳酸中毒事件，安全性良好。隨訪期間，僅A組1例患者出現血管并發癥，B、C組無此反應，是否與用藥劑量相關有待進一步隨訪證實。

綜上所述，二甲雙胍治療T2DM降糖效果良好，可減輕或延緩動脈粥樣硬化進展，抑制亞炎癥狀態，對心血管事件的防治具有積極意義，且具有一定的劑量依賴性，1 500 mg·d-1劑量的二甲雙胍干預對動脈粥樣硬化及亞炎癥狀態的抑制作用最強，且可獲得更好的降糖調脂效果，安全性良好。