參附注射液對陽虛型膿毒性休克外周循環(huán)的臨床效果

文德志，張琴

（重慶市墊江縣中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 408300）

0 引言

膿毒性休克是特殊的膿毒癥，膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙。盡管充分液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓，仍需使用升壓藥物維持平均動脈壓≥65mmHg，血乳酸≥2mmol/L，此即稱之膿毒性休克[1]。液體復(fù)蘇、抗生素、血管活性藥物、皮質(zhì)類固醇和機(jī)械通氣是目前膿毒癥和膿毒性休克的主要治療方法[2]，特別是早期抗生素和灌注恢復(fù)（靜脈輸液和血管加壓治療），這對于膿毒性休克患者的預(yù)后至關(guān)重要[3-4]。而在膿毒性休克的治療中盡管血壓及心輸出量已達(dá)到目標(biāo)范圍，微循環(huán)改變?nèi)匀淮嬖冢沂菇M織灌注受到影響，外周組織灌注改變（皮膚灌注異常、精神狀態(tài)改變、尿量減少），去甲腎上腺素通過α受體激動致血管強(qiáng)烈收縮使外周阻力增高，心輸出量不變或下降，大劑量去甲腎上腺素會加重外周循環(huán)灌注不足出現(xiàn)皮膚灌注不足，精神神志狀態(tài)改變，尿量減少或無等，持續(xù)器官灌注不足，患者可出現(xiàn)意識改變甚至昏迷、氣促息微、出汗、皮膚溫度低、身涼、發(fā)紺、四肢厥冷、脈微欲絕、血壓進(jìn)行性下降等。在重癥監(jiān)護(hù)室膿毒性休克治療中，這部分特殊的患者臨床表現(xiàn)與中醫(yī)陽氣暴脫證相似[5-6]，大多由氣虛津傷進(jìn)一步發(fā)展，損及陽氣，由陽證轉(zhuǎn)為陰證，以陽虛貫穿始終，兼氣虛、氣脫、亡陽等，其辨證要點(diǎn)：精神恍惚或昏迷、呼吸微弱（依靠呼吸機(jī)輔助），四肢厥冷或全身濕冷（升溫機(jī)幫助）、小便短少或無（或需要持續(xù)腎臟替代治療）、脈微欲絕（需要血管活性藥物維持），我們暫稱之為陽虛型膿毒性休克。如何保證大循環(huán)灌注，使平均動脈壓不低于指南推薦的65mmHg，同時改善外周循環(huán)及患者臨床陽虛癥狀？不僅治療難度極大，也存在巨大挑戰(zhàn)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)應(yīng)用中藥注射劑可使膿毒性休克患者臨床獲益，中草藥制作而成的中草藥注射劑組分多，其多途徑、多靶向治療作用可能對改善膿毒性休克患者外周循環(huán)有益。

本組研究通過對46例陽虛型膿毒性休克患者進(jìn)行臨床對照觀察，探討參附注射液對陽虛型膿毒性休克外周循環(huán)的臨床效果。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2021年1月至2022年2月我院重癥監(jiān)護(hù)室陽虛型膿毒性休克患者46例。分為觀察組與對照組，觀察組23例，男性15例，女性8例，年齡18～75歲，平均（60.39±10.28）歲，肺部感染15例，腹部感染6例，泌尿道感染1例，其他3例；病原微生物：大腸埃希菌8例、酵母菌6例，肺炎克雷伯菌3、銅綠2例，鮑曼不動桿菌2例、屎腸球菌2例、頭狀葡萄球菌2例，普通變形桿菌1例，未培出結(jié)果1例；對照組23例，男性16例，女性7例，年齡18～75歲，平均（59.57±10.05）歲，肺部感染14例，腹部感染6例，泌尿道感染2例，其他2例；病原微生物：大腸埃希菌8例、酵母菌7例，肺炎克雷伯菌5、銅綠1例，鮑曼不動桿菌3例、屎腸球菌1例。兩組患者的性別、年齡、感染部位、病原微生物種類等基礎(chǔ)統(tǒng)計資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,7]

①符合膿毒性休克的診斷；②符合陽虛：精神恍惚或神志昏迷、呼吸微弱（或呼吸機(jī)輔助）、四肢厥冷、小便短少或無（或持續(xù)腎臟替代治療）、脈微欲絕（或血管活性藥物維持）。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

①診斷膿毒癥：對于感染或疑似感染患者，相關(guān)序貫器官衰竭評分（SOFA）較基線值上升≥2分，具體可參考膿毒癥3.0。②膿毒癥患者在充分液體復(fù)蘇下仍存在持續(xù)低血壓，需使用升壓藥維持平均動脈壓≥65mmHg。③血乳酸（Lac）水平＞2 mmol/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合膿毒性休克診斷；②年齡 18-75歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①預(yù)后極差（＜72 h）；②惡性腫瘤患者；③精神障礙患者或已被診斷為腦死亡；④參附注射液過敏或存在其他不良反應(yīng)患者。

2 治療方法

兩組常規(guī)方法治療，均給予強(qiáng)效抗生素抗感染，補(bǔ)足血容量，體循環(huán)維持，呼吸機(jī)輔助通氣，維持患者機(jī)體狀態(tài)的穩(wěn)定。持續(xù)用藥72小時。觀察組：常規(guī)治療加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20043117，規(guī)格：50 mL），5%葡萄糖溶液100 mL稀釋制成150 mL，靜脈滴注，每8h給藥1次；對照組用0.5%葡萄糖注射液150 mL 靜脈滴注，每8小時給藥1次， 持續(xù)用藥72小時。觀察陽虛型膿毒性休克患者0h、24h、48h、72h的癥狀、體征及用藥情況，完成相應(yīng)指標(biāo)的檢查，觀察變化。

3 療效觀察

3.1 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

記錄兩組患者療效并觀察兩組患者0h、24h、48h，72h平 均動 脈壓、去甲 腎 上 腺 素使 用量、平均泵入量，去甲腎上腺素減少百分比，如(R0h-R24h)×100%/R0、（R0h-R48h)×100%/R0h、（R0h-R72h)×100%/R0h)；中 醫(yī) 證 候 積 分則依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（中國醫(yī)藥科技出版社，2002年）中的標(biāo)準(zhǔn)證候要求，對《中醫(yī)診斷學(xué)（新世紀(jì)第三版）》陽虛類證候進(jìn)行量表制定并評分 ，針對中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)中除舌象外，按照無、輕度、中度、重度、危重、瀕危分別評以0分、1分、2分、3分、4分、5分[11]。療效判定：顯效為平均動脈壓及基礎(chǔ)水平增加≥10%，去甲腎上腺素使用量完全停止或減少量≥50%，治療后證候積分為 0，或減少≥50%；有效為平均動脈壓及基礎(chǔ)水平增加≥5%，但＜10%，去甲腎上腺素使用量完全停止或較基礎(chǔ)量減少量≥20%，但＜50%，治療后證候積分減少≥30% ，但＜50% ；無效為平均動脈壓及基礎(chǔ)水平增加＜5%，去甲腎上腺素使用量完全停止或較基礎(chǔ)量減少量＜20%，治療后證候積分減少 ＜30% ；加重為治療后積分超過治療前積分。

3.2 統(tǒng)計學(xué)處理

研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。患者平均動脈壓、去甲腎上腺素及泵入量減少百分比及中醫(yī)證候評分均符合正態(tài)分布，觀察結(jié)果除去甲腎上腺使用量，泵入量減少率外，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，采用t檢驗(yàn)。療效判斷采用χ2檢驗(yàn)。

3.3 結(jié)果

3.3.1 兩組患者平均動脈壓比較

觀察組24h、48h平均動脈壓明顯高于對照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者平均動脈壓比較結(jié)果（±s）

表1 兩組患者平均動脈壓比較結(jié)果（±s）

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3.3.2 兩組患者去甲腎上腺素相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組去甲腎上腺素使用量減少較對照組明顯，泵入量減少率明顯優(yōu)于對照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療去甲腎上腺素相關(guān)指標(biāo)比較結(jié)果

3.3.3 兩組患者中醫(yī)證候評分比較

治療前，觀察組對照組中醫(yī)證候評分分別為（25.22±3.26）和（25.08±2.92），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；24h、48h，72h兩組均較治療前降低，觀察組中醫(yī)證候評分分別為（22.00±4.40）、（19.65±6.73）、（18.09±8.21）， 均低于對照組的（23.00±3.84）、（21.17±5.47）、（19.91±7.29），24h、48h較對照組改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

4 討論

膿毒性休克是膿毒癥在充分液體復(fù)蘇后仍存在持續(xù)低血壓，需要升壓藥物維持平均動脈壓≥65mmHg，血乳酸＞2mmol/L[1]。細(xì)胞氧代謝和器官功能是休克復(fù)蘇的最終目標(biāo)，而微循環(huán)是大循環(huán)和細(xì)胞之間的橋梁，復(fù)蘇后大循環(huán)被糾正，并不能完全保證微循環(huán)功能恢復(fù)，大循環(huán)和微循環(huán)之間的“血流動力學(xué)一致性喪失”，進(jìn)一步說明盡管大循環(huán)正常化，但微循環(huán)障礙并沒有得到改善，患者的死亡率仍然很高[8-10]。去甲腎上腺素α受體激動作用強(qiáng)，血管強(qiáng)烈收縮導(dǎo)致外周阻力增高，心輸出量不變或下降，對外周循環(huán)影響從大到小依次為皮膚黏膜血管、腎小球、腦肝、腸系膜、骨骼肌等，大劑量去甲腎上腺素會加重外周循環(huán)灌注不足出現(xiàn)皮膚灌注不足，精神狀態(tài)改變，尿量減少或無等，持續(xù)器官灌注不足，患者可出現(xiàn)意識改變甚至昏迷、氣促息微、出汗、皮膚溫度低、身涼、發(fā)紺、四肢厥冷、脈微欲絕、血壓進(jìn)行性下降等。臨床表現(xiàn)與中醫(yī)陽氣暴脫證相似，陰證表現(xiàn)為主，在重癥監(jiān)護(hù)室有其主要特點(diǎn)，這部分以陽虛貫穿始終，兼氣虛、氣脫、亡陽等，其辨證要點(diǎn)：精神恍惚或昏迷、呼吸微弱（依靠呼吸機(jī)輔助），四肢厥冷或全身濕冷（升溫機(jī)幫助）、小便短少或無（或需要持續(xù)腎臟替代治療）、脈微欲絕（需要血管活性藥物維持），我們暫時稱之為陽虛型膿毒性休克。如何保證大循環(huán)灌注，使平均動脈壓不低于指南推薦的65mmHg，同時改善外周循環(huán)及患者臨床陽虛癥狀？隨著中醫(yī)理論體系的完善和發(fā)展，參附注射液治療膿毒性休克的臨床研究逐漸增多，表明參附注射液治療膿毒性休克已成為可行[11-12]。

參附注射液由人參、黑附子經(jīng)現(xiàn)代工藝制成，源至南宋嚴(yán)用和《濟(jì)生續(xù)方》中的“參附湯”，古方作用為“回陽救逆、益氣固脫”，《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[13]推薦陽氣暴脫、邪盛亡陽類型的患者可予以參附注射液，《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[14]則明確膿毒性休克診斷清楚的患者，推薦在血管活性藥物基礎(chǔ)上加用參附注射液可使血壓提升、保持穩(wěn)定，同時可減少血管活性藥物的用量。其有效成分烏頭類生物堿擬交感神經(jīng)作用較強(qiáng)，能興奮α、β受體，而人參總皂苷則可擴(kuò)張冠狀動脈，降低心肌耗氧量，增加心肌收縮力，提高心輸出量，二者改善平均動脈壓，增加微血管流動指數(shù)，增加灌注血管密度和比例，改善小微血管和大微血管中的微循環(huán)血流量，使外周血管阻力減輕，升高動脈血氧分壓和血氧飽和度，改善微循環(huán)，穩(wěn)定血流動力學(xué)的作用及改善休克狀[15-19]。部分RCT及Meta分析研究顯示，在膿毒性休克常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液，可升高膿毒性休克患者的平均動脈壓，降低病死率[12，20]。參附注射液能夠改善膿毒性休克患者對升壓藥的依賴性,減少血管活性藥物（如去甲腎上腺素）的使用劑量，進(jìn)而減輕緩解大量升壓藥導(dǎo)致的外周循環(huán)障礙，提高中醫(yī)臨床療效[21-22],一份研究顯示：對于4.5 mmol≤平均動脈乳酸水平＜ 7 mmol的膿毒性休克患者，當(dāng)中醫(yī)證候符合陽氣虛證時，臨床醫(yī)生可選擇參附注射液作為輔助藥物[11]。在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，中醫(yī)證候評分對于膿毒性休克患者，中醫(yī)證候評分有助于評估中醫(yī)證候療效和制定治療方案。基于這一策略，SF 與標(biāo)準(zhǔn)束療法的結(jié)合顯著改善患者的外周循環(huán)、組織灌注及臨床癥狀[23-24]。但結(jié)合實(shí)際臨床應(yīng)用分析本組研究的不足之處，同時也提出一些展望，本研究是基層觀察研究，基層條件差，大多情況是根據(jù)急救流程推薦選擇“簡、便、廉、效”的治療方案，研究層面局限在病史、癥狀、體征及部分實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的差異性，很多深層面研究不能開展，在重癥監(jiān)護(hù)室，影響因素較多，如何在現(xiàn)代先進(jìn)生命支持技術(shù)（呼吸機(jī)、血管活性藥物、持續(xù)腎臟替代治療）維持膿毒性休克患者生命的同時，進(jìn)行精確的中醫(yī)辨證，發(fā)現(xiàn)有效的治療思路方法，開發(fā)和挖掘?qū)嵱酶咝У闹嗅t(yī)藥非常值得期待？

綜上所述，針對部分診斷膿毒性休克出現(xiàn)四肢厥冷、脈微欲絕等陽虛類陰證患者，在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上使用參附注射液，可顯著提高陽虛型膿毒性休克患者的平均動脈壓，減少患者去甲腎上腺素使用劑量，改善外周循環(huán)及陽虛型膿毒癥休克的臨床癥狀，極大提高中醫(yī)治療膿毒性休克的療效，在一定程度上可提高中藥的急快性，豐富基層膿毒性休克治療措施，具有臨床應(yīng)用及推廣價值。