抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎與病毒性腦炎臨床特點分析

周永吉 林彩秀 陳嘉伊 蔣琳 殷聰國*

腦炎是腦實質的炎性病變導致的神經功能障礙性疾病，以病毒性腦炎（viral encephalitis，VE）最常見，多表現為發熱、頭痛及癲癇發作等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（anti-n-methyl-d-aspartate receptor encephalitis，抗NMDAR腦炎）約占自身免疫性腦炎的80%，2007年首次描述該類型腦炎，隨后逐步被國內醫師認識和重視。二種疾病有一定相似性，故臨床上易誤診，然而早期準確鑒別診斷對指導治療和改善預后有所幫助。本文比較抗NMDAR腦炎與VE的臨床癥狀、腦脊液改變、腦電圖及影像學區別，為鑒別診斷提供依據，從而指導治療并改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2020年1月杭州市第一人民醫院10例抗NMDAR腦炎和53例VE患者的臨床資料。抗NMDAR腦炎納入標準：均符合GRAUS等[1］制定的診斷標準（2016年）和/或《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》診斷標準（2017年），并排除其他神經系統疾病。VE納入標準：符合VE的臨床診斷標準。排除標準：①合并遺傳代謝性疾病、顱內占位性疾病、顱內外傷、顱腦出血、腦梗死及其他細菌、真菌感染性疾病等神經系統疾病；②病例資料不完整；③合并重要臟器功能障礙；④伴既往精神疾病史；⑤既往有不明原因癲癇病史等。本項目經杭州市第一人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集資料包括：①一般信息：年齡、性別等；②臨床表現：除常見的表現如發熱、頭痛等，還包括癲癇（是否癲癇持續狀態）、精神行為異常、認知功能障礙、意識障礙及中樞性低通氣等。③腦脊液學：腦脊液壓力、腦脊液常規如白細胞計數、腦脊液生化等。④神經影像學：所有患者均行頭顱MRI檢查，主要序列包括橫斷位T1WI、T2WI、DWI、T2-液體反轉恢復（T2-FLAIR）序列等。⑤腦電圖檢查：包括常規腦電圖和/或動態腦電圖。⑥治療轉歸：發病90 d采用mRS評分量表評分，0～2分為預后良好，3～5分為預后不佳。⑦癲癇緩解：電話隨訪癲癇發作情況，評估1次/3個月，至少1年，癲癇緩解指至少一年無癲癇發作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料比較用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現 抗NMDAR腦炎：共10例，其中男5例，女5例；年齡16～50歲，中位年齡32歲。其中5例有發熱，2例有頭痛，7例癲癇發作中有4例出現癲癇持續狀態，精神行為異常7例，認知功能障礙5例，意識障礙9例，2例因中樞性低通氣最終氣管插管轉入重癥監護室。VE：共53例，其中男32例，女21例；年齡14～77歲，中位年齡41歲。38例有發熱，24例有頭痛，34例癲癇發作中6例出現癲癇持續狀態，精神行為異常7例，認知功能障礙7例，意識障礙24例，未發現有中樞性低通氣患者。抗NMDAR腦炎組出現癲癇持續狀態、精神行為異常、認知功能障礙、意識障礙和中樞性低通氣的比例較VE組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床表現比較

2.2 腦脊液檢查 抗NMDAR腦炎有4例白細胞輕度增高，4例蛋白質增高，病毒性腦炎有25例白細胞明顯增高，24例蛋白質增高。抗NMDAR腦炎組腦脊液壓力比病毒性腦炎組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎患者實驗室檢查及治療轉歸比較

2.3 腦電圖檢查 抗NMDAR腦炎患者在發作間期腦電圖均有異常，主要表現為發作間期全面性或間歇性慢波，delta和theta活動增多為主；病毒性腦炎中有49例發作間期腦電圖異常。

2.4 影像學結果 抗NMDAR腦炎組僅3例存在影像學異常（見圖1～3），其余患者磁共振均無病灶。病毒性腦炎組34例有影像學異常表現，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。兩組病灶均可單發或多灶性、廣泛性累及，病變以顳葉、海馬、額葉內側及基底節等部位為主，但病毒性腦炎組病灶單發累及單個腦葉尤其是顳葉較多見（見圖4），MRI均表現為稍長T1稍長T2信號，DWI和T2-FLAIR序列呈高信號，ADC略呈稍高或低信號。

圖1 頭顱MRI示左側側腦室旁、基底節區、顳葉異常信號，T2及FLAIR呈高信號

圖4 頭顱MRI示右側顳葉T2及FLAIR高信號，局部腦回明顯腫脹

2.5 治療轉歸及預后 抗NMDAR腦炎患者均接受激素治療，在此基礎上后續應用靜脈丙種球蛋白和/或血漿置換，其中8例mRS評分0～2分，治療后好轉出院，1例治療效果不佳，最終死亡。所有病毒性腦炎患者均使用抗病毒藥物（主要為阿昔洛韋針）治療，其中39例mRS評分0～2分，預后良好，其中有8例因病情較重自動出院，兩者預后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪1年，抗NMDAR腦炎7例急性期有癲癇發作患者中有6例達到癲癇緩解，病毒性腦炎34例癲癇發作患者有12例達到臨床緩解，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

圖2 頭顱MRI示右側枕葉異常信號、T2及FLAIR呈高信號

圖3 頭顱MRI示雙側海馬腫脹、T 2及FLAIR呈高信號

3 討論

隨著抗病毒藥物的使用，病毒性腦炎病死率已從既往的50%下降至約5%～15%，然而神經精神并發癥仍然較為常見，且認為預后不佳常與治療延誤有關。2010年我國報道首例抗NMDAR腦炎確診病例，隨后逐漸有個案報道并被國內醫師重視。然而由于認識不足及缺乏經驗，常經歷誤診、漏診和反復轉診。因臨床癥狀表現類似，早期鑒別抗NMDAR腦炎與VE較為困難，研究發現抗NMDAR腦炎誤診率在4%～6%[2］。而隨著時間推移及病程發展，NMDAR抗體檢出率會有所降低，故早期識別該疾病并行抗體檢測顯得尤為重要。

本資料結果顯示，二者在發病年齡、性別比較差異無統計學意義，疾病早期均可表現為頭痛、發熱。抗NMDAR腦炎組癲癇持續狀態、精神行為異常、認知功能障礙、意識障礙及中樞性低通氣更常見。研究發現抗NMDAR腦炎是一種彌漫性腦炎，可廣泛累及皮質及皮質下區域[3］，認為該類型腦炎癲癇發作風險較高，且易進展為癲癇持續狀態。以往研究認為抗NMDAR腦炎發生癲癇的比例約70%，且常在早期出現，強直-陣攣發作多于部分性發作，常發展成為癲癇持續狀態[3］。NMDARs是一種離子通道型受體，其由不同的亞基組成，而不同亞基存在顱腦的不同部位，最多見分布于前腦和邊緣系統尤其是海馬，從而導致學習、記憶、認知和行為的改變[4］。HANDEL等發現抗NMDAR腦炎中，精神癥狀最為常見[5］，且多為首發和主要的癥狀，研究認為NMDAR受體功能減退與精神癥狀有密切聯系，可導致行為異常、精神錯亂、壞脾氣及睡眠障礙等[4-5］。中樞性低通氣是抗NMDAR腦炎相對特異性的臨床表現，可能與NMDAR受體亞型免疫應答相關。

本資料結果顯示，抗NMDAR腦炎與VE在腦脊液常規如白細胞數、蛋白含量差異無統計學意義，糖和氯化物均在正常范圍。但抗NMDAR腦炎腦脊液壓力升高比VE明顯，在臨床上給予初步診斷VE的患者行腰椎穿刺時若發現腦脊液壓力明顯升高，需考慮抗NMDAR腦炎的可能性，及早行腦脊液或血清學NMDAR抗體測定或是有幫助的。

本資料結果顯示，僅30%的抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI存在病灶，這與既往研究一致[6］。其異常多表現為海馬、腦葉皮質（眶額葉、島葉、基底節區、腦干或脊髓）的異常信號，MRI異常改變可能是一過性、非特異性，且與疾病嚴重程度不相關[6］。VE有64.2%存在影像學異常。VE為病毒直接侵入并破壞腦組織，導致腦組織出血性壞死；而抗NMDAR腦炎是以體液免疫介導的，作用于神經元表面的NMDAR受體，從而影響神經元信號傳導、激活細胞因子通路等，而非直接損傷神經元細胞，因此，不難解釋大多抗NMDAR腦炎患者的頭顱MRI表現是陰性的。最近研究提示新的影像技術如FDG-PET、功能磁共振等可能在自身免疫性腦炎診斷中提供新的依據[6］。

抗NMDAR腦炎患者腦電圖幾乎均有異常，但無特異性，主要表現為慢波、局灶性或全面性癲癇樣放電。有些患者可出現特異性的delta刷，delta刷是否與疾病嚴重程度及預后相關，目前仍然存在爭議。

既往研究顯示，75%～81%的抗NMDAR腦炎患者對免疫治療反應良好，預后較好[7］。對一線免疫治療不佳的，二線免疫治療對改善預后仍是有幫助的[8］。35%的VE患者預后不佳，可能遺留嚴重的后遺癥甚至死亡[9］。4%～10%的患者死亡常在疾病早期。研究發現免疫性相關的癲癇經過合理治療后，＞50%的癲癇發作可以得到有效控制，即使控制不佳的患者，經過二線治療如免疫抑制劑等，仍有＞50%的癲癇發作可以得到緩解[10］。HUANG等[11］認為，抗NMDAR腦炎患者中僅5.8%在發病1年內出現癲癇復發，隨訪2年，所有患者均無癲癇發作；且認為癲癇緩解后無需長期口服抗癲癇藥物。

綜上所述，抗NMDAR腦炎和病毒性腦炎在臨床特點上既有區別又有聯系，早期鑒別診斷是難點。對于臨床上精神行為異常表現顯著、癲癇發作甚至癲癇持續狀態及認知功能障礙的患者，需考慮抗NMDAR腦炎。同時抗NMDAR腦炎患者癲癇緩解率較高，建議盡早合理選擇抗癲癇藥物并在發作控制后早期撤藥。