氨茶堿治療膿毒癥相關性膈肌功能障礙的療效觀察

宋先斌 沈東鋒 朱建剛* 沈鵬 汪濤 王倩倩 蔚文龍 吳莉菁 戴靚瀟

膈肌是機體最重要的呼吸肌，膈肌功能與呼吸機撤機密切相關[1］，膈肌功能障礙是患者撤機困難的常見原因[2］。膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應，嚴重時可導致器官功能障礙而危及生命。膿毒癥可導致嚴重的膈肌功能障礙，使危重患者的機械通氣撤機延遲，從而導致更高的死亡率和更長的ICU滯留時間[3］。氨茶堿已被證明具有多種藥理作用，如松弛氣道平滑肌、抗炎，同時可增加呼吸肌活動，可增加跨膈壓及抑制膈肌疲勞，動物實驗也顯示氨茶堿可以改善膈肌收縮力[4-5］，本文探討氨茶堿對膿毒癥相關性膈肌功能障礙患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2月至2022年3月本院ICU膿毒癥需行氣管插管、機械通氣的患者55例。男34例，女21例；年齡38～88（66±12）歲。納入標準：①符合膿毒癥診斷標準[6］；②符合膈肌功能障礙的診斷標準，膈肌增厚率（diaphragmatic thickening fraction，DTF）＜20%定義為膈肌功能障礙[7］；③入組時氣管插管、呼吸機輔助通氣時間在24 h內，同時機械通氣時間＞72 h。排除標準：①有膈肌麻痹、頸椎損傷或神經肌肉疾病病史；②大量胸腔積液、氣胸或縱隔氣腫；③電解質紊亂；④腹高壓（經膀胱經腹壓≥12 mmHg）；⑤甲亢、甲減；⑥心律失常；⑦1周內使用過茶堿；⑧孕產婦；⑨＜18周歲患者；⑩活動性消化性潰瘍；11未經控制的驚厥者。隨機分為對照組及觀察組，兩組一般資料比較見表1。本項目經本院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法 （1）統計臨床資料：包括①患者年齡、性別、體重指數；②急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ評分（APACHE Ⅱ）、序貫器官功能衰竭評分（SOFA）；③入膿毒癥首要病因；④入組時主要治療措施（機械通氣時間、血管活性藥物、激素使用、腎臟替代治療）；⑤生理指標（呼吸頻率、平均動脈壓）。⑦動脈血氣（pH、PaCO2、PO2/FiO2、LAC）；⑥超聲監測指標：膈肌增厚率（diaphragm thickening fraction，DTF）；⑦藥物不良反應；⑧臨床結局（機械通氣時間、ICU滯留時間、住院病死率）。（2）膈肌超聲：在入組時（T1）、氨茶堿使用后24 h（T2）、氨茶堿使用后72 h（T3）給予超聲檢查，分別由2位非參與診療活動的醫師測量，在5 min內測量3次，取平均值。超聲檢查時呼吸機選取PSV模式，鎮靜程度為淺鎮靜（RSAA評分0～2分），PEEP 5 cmH2O，PS 7 cmH2O，在患者無呼吸困難，血氧飽和度＞93%，上述情況維持30 min后，使用Sonosite M-Turbo型便攜式超聲儀（美國索諾聲公司）進行膈肌檢查[11］，選線陣探頭，腋前線7/8肋間，測量膈肌厚度。膈肌增厚率=（吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度）/呼氣末膈肌厚度×100%。（3）治療與分組：所有患者盡可能采取淺鎮靜，保留自主呼吸，呼吸機模式采用SIMV+PS，對照組給予補液、抗感染、營養支持等基礎治療，觀察組在基礎治療的同時，給予氨茶堿注射液0.25 g+5%葡萄糖注射液50 mL靜脈泵入，1次/d，5 h/次[8］，觀察藥物不良反應。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；兩組內不同時間點的DTF值比較，采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料用n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組膈肌超聲檢查結果比較 見表2。

表2 兩組患者各時間點DTF比較[%，（±s）］

表2 兩組患者各時間點DTF比較[%，（±s）］

注：T3與T1、T2比較，*P＜0.05，T2、T3與T1比較，#P＜0.05

組別 n T1 T2 T3 F值 P值對照組 27 16.9±1.42 15.4±1.52# 14.7±1.62# 15.011 0.001觀察組 28 16.2±1.76 16.4±1.83 23.0±1.77* 131.954 0.001 t值 1.639 2.323 18.264 P值 0.107 0.024 0.001

2.2 兩組臨床結局及不良反應比較 見表3。

表3 兩組患者在藥物不良反應、機械通氣時間、ICU住院時間及死亡率比較

3 討論

膈肌是人體最重要的呼吸肌，傳統的膈肌功能評估如跨膈壓、膈肌肌電圖、三維CT及磁共振等[9］，由于操作復雜等原因難以在ICU中常規開展。床旁超聲具有安全、簡便、可重復性、無創等優勢，是評估膈肌功能可視化的工具[10］，通過測量膈肌移動度、膈肌厚度及膈肌增厚率來評估膈肌的功能狀態，膈肌增厚率與膈肌移動度反應患者膈肌收縮能力的強弱，膈肌厚度的變化則反應膈肌萎縮程度[11］。研究顯示，膿毒癥合并膈肌功能障礙患者其膈肌增厚率改變早于膈肌厚度變化，而膈肌活動度可能受到呼吸機正壓通氣和呼氣末正壓的影響，在預測撤機拔管時不是一個良好參數[12］。而膈肌增厚率則是超聲評估膈肌功能唯一可靠的指標[7］。

研究顯示，＞60%新入ICU患者存在膈肌功能障礙[7］，動物實驗也表明膿毒癥組大鼠膈肌組織出現明顯水腫、溶解及壞死，膈肌收縮力下降而需要呼吸機支持[13］，但機械通氣時，過高的支持水平也可致膈肌廢用性萎縮[14］。DINH等[15］研究表明，膿毒癥大鼠長時間（12 h）機械通氣會增加大鼠全身及膈肌組織中促炎因子分泌，從而加劇膈肌收縮無力。臨床研究顯示[16］，膿毒癥患者早期即可出現膈肌功能障礙，與呼吸機導致的膈肌萎縮不同，其主要表現為膈肌收縮力下降。其產生機制為膿毒癥早期因全身炎癥反應促使體內各種炎癥因子釋放、氧自由基過度產生、線粒體中caspase3的激活，從而造成收縮蛋白的功能障礙；在膿毒癥后期可出現膈肌萎縮，原因為組織低灌注、營養不良等原因使蛋白合成減少，也可能因促炎因子IL-6上調組織蛋白酶，增加肌肉蛋白水解[15］。

氨茶堿作為治療呼吸系統疾病藥物已數十年，目前仍被國外指南作為一線治療藥物[8］。茶堿的藥理作用包括：（1）通過增強抗炎因子IL-10的作用和阻斷促炎癥轉錄因子NF-jB的轉位而發揮抗炎劑的作用。（2）增強HDAC2活性以減少過氧亞硝酸鹽自由基的產生。（3）提高心輸出量、舒張膈動脈，改善膈肌灌注。研究表明[15］膿毒癥與呼吸機引起的膈肌功能障礙具有共同的關鍵信號機制，即促炎細胞因子上調和氧化應激，故此，氨茶堿治療膿毒癥相關性膈肌功能障礙具有在一定藥理基礎。

本資料結果顯示，兩組患者均未發生藥物性肝腎功能損害，個別患者輕度不良反應均迅速緩解，未影響后續治療。對照組患者T2、T3時間DTF低于T1（P＜0.05），表明入院后膿毒癥對膈肌功能的損害持續加重。患者雖然保留自主呼吸，但仍不能排除呼吸支持本身導致膈肌功能的進一步損害；觀察組中T2及T3的DTF指標顯著升高，提示氨茶堿可明顯改善膈肌功能。觀察組中T3時DTF值高于T1、T2（P＜0.05），提示氨茶堿使用72 h后對膈肌功能障礙有明確治療作用。觀察組中機械通氣時間及ICU滯留時間短于對照組，推測與氨茶堿作用于受損的膈肌后，呼吸衰竭得到盡早改善有關。

綜上所述，氨茶堿對膿毒癥相關性膈肌功能障礙有治療效果，可減少機械通氣時間、縮短ICU住院時間。