睪丸橫紋肌肉瘤治療分析

章華 韓蘇軍* 周子宇 邢念增

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）約占兒童惡性腫瘤的5%，占成人惡性腫瘤1%，占成人軟組織肉瘤約4%，美國兒童睪丸橫紋肌肉瘤每年發病率約為4.5/100萬，是一種很罕見的惡性腫瘤[1］。其常見于頭頸（35%～40%）、四肢及軀干（20%），發生于泌尿生殖系統約25%，發生于睪丸及睪丸旁的橫紋肌肉瘤極其罕見[2］。目前國際上兒童RMS總生存率（overall survival，OS）約70%[3］，但睪丸橫紋肌肉瘤尚缺乏大樣本資料分析。本文分析11例睪丸橫紋肌肉瘤的臨床特點及遠期預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析1999年1月至2016年12月中國醫學科學院腫瘤醫院病理診斷為睪丸橫紋肌肉瘤患者11例，其中胚胎性橫紋肌肉瘤8例，多形性橫紋肌肉瘤1例，梭形橫紋肌肉瘤2例。3例發生腹股溝淋巴轉移；4例發生腹膜后淋巴轉移，術前新輔助化療1例。發病中位年齡為16歲；腫瘤位于右側10例，左側1例。就診時TNM分期，T1N0M0 5例，T1N1M0 5例，T1N1M1 1例。

1.2 治療方法 行睪丸根治性切除7例，1例術前行新輔助化療；行睪丸切除術4例，1例先行睪丸部分切除術，術后出現腹股溝淋巴轉移，再次行睪丸切除術。4例患者轉移灶予以放療；所有患者術后均行靜脈化療，其中予以VAC（長春新堿、放線菌素、環磷酰胺）化療方案1例，予以異環磷酰胺為主的化療5例，順鉑為主化療4例，予以紫杉醇為主化療1例。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。所有患者均采用電話隨訪，截止時間2019年11月。5年總生存率及腫瘤無進展生存期采用Kaplan-Meier生存分析。總生存率計算是從確診之日至隨訪截止時間或任何原因所致死亡的時間。無進展生存期是指初次診斷致第1次復發時間。計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組所有患者術前β-HCG、AFP、LDH、PLAP均在正常范圍，其免疫組化表型差異較大，但均有vimentin表達，余主要肌源性腫瘤標志物：Myogenin、MyoD、myosin、desmin有不同程度的表達。成功隨訪8例，死亡2例，失訪3例。中位隨訪時間96個月，5年總生存率75%（見圖1），轉移性腫瘤無進展生存期12個月（見圖2）。TNM分期為T1N0M0、T1N1M0其5年生存率分別為75%、50%。3例患者于治療后第12、12、18個月出現疾病進展，分別轉移至腹膜后淋巴結、胸膜、

圖1 5年總生存率

圖2 轉移性腫瘤患者無進展生存期

肺。其中1例肺轉移患者予以口服靶向藥物索坦，隨訪期間腫瘤未出現進展。所有患者均未行腹膜后淋巴結清掃術

3 討論

RMS起源于橫紋肌細胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞軟組織肉瘤，可發生于含有胚胎間質組織的身體任何部位[4］。本病病因尚不明確，還未發表全基因組測序研究，在一種年發病率約為4.5/100萬的罕見癌癥中，定義其危險因素仍然具有挑戰性。然而，仍有大量文獻支持其與基因及環境的易感性有關。有較多文獻報道，存在特定基因紊亂的兒童較易形成橫紋肌肉瘤，如：胚胎性橫紋肌肉瘤患者中較常見的Li-Fraumeni綜合征（腫瘤抑制因子TP53胚系基因突變）[5］、神經纖維瘤病I型（NF1基因缺失）[6］、Costello綜合征（HRAS基因突變）[7］等，表明其可能與遺傳有關。

2013年WHO將橫紋肌肉瘤分為胚胎性、腺泡狀、多形性三種主要類型，將梭形細胞橫紋肌肉瘤、葡萄簇樣橫紋肌肉瘤歸為胚胎性橫紋肌肉瘤，其中胚胎性橫紋肌肉瘤最常見，約占兒童橫紋肌肉瘤的70%[8］。腺泡狀橫紋肌肉瘤具有特異性的t（2；13）（q35；q14）或t（1；13）（q36；q14）染色體易位，由t（2；13）或t（1；13）易位編碼嵌合轉錄因子，使PAX3或PAX7的DNA-N端結合域融合形成FOXO1的C端反式激活區域，所有腺泡狀橫紋肌肉瘤患者，約60%表達為PAX3-FOXO1，20%表達PAX7-FOXO1，20%為陰性融合[9］。有研究報道PAX-FOXO1融合蛋白具有致瘤性，在融合陽性RMS中作為主要致癌基因促進腫瘤的發生。然而，在胚胎性橫紋肌肉瘤及其它類型中并未發現這種特定的嵌合基因表達，因此，有研究者將橫紋肌肉瘤分為“融合蛋白”組及“非融合蛋白”組[10］。本資料中，胚胎性橫紋肌肉瘤10例，占90.9%，可能與樣本量偏少有關。睪丸腫瘤多好發于左側[11］，但本資料中睪丸橫紋肌肉瘤發生于右側10例（90.9%），左側1例（9.1%），右側發病率明顯高于左側，與紀梓良等[12］研究類似。

由于睪丸橫紋肌肉瘤發病率低，多為個案報道，術前無特異性腫瘤標志物改變，缺乏有效的實驗室檢查指標變化及特異性影像學表現，易出現漏診及誤診。因此首診醫師對青少年及兒童出現睪丸、附睪內迅速增大的無痛性包塊因提高警惕，需考慮本病可能。RMS在B超、CT、MRI等相關影像學檢查，能了解腫瘤結構及其周圍組織關系。RMS診斷最終的依據是手術后病理。RMS在組織學形狀各異，從未分化的圓形細胞、卵圓形細胞、蝌蚪狀細胞、紡錘形細胞和完全分化的橫紋肌細胞，被描述為小藍圓腫瘤，鏡下由原始的小圓細胞、梭形細胞及不同程度的橫紋肌細胞以不同比例組成。RMS有時與尤文肉瘤、神經母細胞瘤、惡性淋巴瘤等小圓細胞瘤難以鑒別。與其它具有類似特征腫瘤的區別為由光鏡或電子顯微鏡觀察到肌源性標記物如：myosin、desmin、Z-band蛋白myoglobin、actin、MyoD（myf3）、myogenin（myf4）的表達[13］。隨著分子診斷技術的發展，提高了對RMS的鑒別。

睪丸橫紋肌肉瘤的治療方案是經腹股溝根治性睪丸切除術、化療、放療，手術要求做到腫瘤完整切除及切緣鏡下無殘留。RMS易發生局部浸潤，經淋巴、血道途徑轉移，本資料中有3例患者存在腹股溝轉移，分析其原因可能與其術前診斷不明，術中未行經腹股溝根治性睪丸切除，腫瘤切除不徹底有關。WILLIAM等[14］學者研究發現，對于存在陰囊侵犯的患者，如患者未進行陰囊半切除或放射治療，其術后復發風險將增加3倍。在根治性睪丸切除術后，是否需常規腹膜后淋巴結清掃術存在分歧，有學者認為影像學檢查判斷腹膜后淋巴是否轉移存在較高的假陽性及假陰性率，且行腹膜后淋巴結清掃術并發癥發生高，認為化療可治療淋巴轉移[15］。而EMMA等[16］學者分析235例睪丸旁橫紋肌肉瘤患者，發現對于青少年組行腹膜后淋巴結清掃術，其5年總生存率達92%，未行腹膜后淋巴結清掃術其5年生存率為64%，兩者比較差異有統計學意義。

在北美，RMS的標準化療方案為VAC（長春新堿、放線菌素D、環磷酰胺），而在歐洲其標準化療方案為IVA（異環磷酰胺、長春新堿、放線菌素D），一項在比較兩者治療方案的隨機試驗中，臨床結果未見顯著差異[17］。阿霉素廣泛應用于軟組織肉瘤的治療，但其在RMS化療中的作用存在爭議，歐洲兒童軟組織肉瘤研究組開展一項多中心的隨機對照研究中發現，在以IVA為標準的化療方案中加入阿霉素并不能顯著改善RMS的臨床結果[18］。HRIDAY等[11］在研究中提出靜脈化療增加睪丸腫瘤的全因死亡率及腫瘤特異性死亡率。各期MRS均應依據其危險度分級接受化療。現今新輔助化療目前逐漸成為一種趨勢，其可使原發腫瘤縮小甚至可使病灶得到較為理想的控制，外科治療可在有效控制后在擇期進行[19］。國外學者研究發現，對高危組橫紋肌肉瘤（IRSG分組）患者9個周期標準治療后，再給予6個周期的長春瑞濱（25 mg/mL）及口服環磷酰胺25 mg/（m2·d）（D1～28），能夠提高其5年總生存率至86.5%[20］。本資料中，通過術后多學科綜合治療，5年總生存率75%。轉移性腫瘤患者無進展生存期為12個月。T1N0M0、T1N1M0期患者5年生存率分別為75%、50%。本資料中因患者來院就診時間不同，術后化療方案存在差異。但參考中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議（CCCG-RMS-2016），RMS術后7d內開始化療，可選擇VAC方案，4～6個療程后評估，完全緩解后可停藥，若總療程超過12個療程建議個體化調整方案[21］。

隨著對RMS分子機制的探索研究深入，RMS分子治療逐步進入了一個新時期。有研究表明，PAXFOXO1融合蛋白是融合陽性橫紋肌肉瘤（FP-RMS）的關鍵致癌驅動因子，其表達陽性的患者侵襲性強，預后特別差[22］。肝素酶是合成血管內皮生長因子所必須的酶，有研究表明其在橫紋肌肉瘤中表達是增加的[23］。CASSINELLI及其團隊通過體外實驗發現使用肝素酶受體抑制劑聯合舒尼替尼能夠減少橫紋肌肉瘤中血管內皮生長因子的表達和減少細胞的侵襲性，但相關實驗尚缺少體內實驗的研究[24］。但由于RMS的罕見性，其不同亞型、基因突變的差異，使抗癌藥物的臨床試驗難以開展。

睪丸橫紋肌肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，國內外大宗病例分析較少，多為個案報道，對該病的普通認識不足。因此，應提高對睪丸橫紋肌肉瘤的認識，爭取早發現、早診斷、規范治療。