胰島β細(xì)胞功能評價方法及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

麥美慶，駱夢柳綜述，阮永隊，郭紅輝△審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 東莞 523808；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 東莞 523710)

糖尿病是常見的慢性疾病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計，糖尿病是2019年全球第9大死因，2000-2019年，糖尿病造成的傷殘調(diào)整壽命年(DALY)增加了 80% 以上[1]。2015-2017年，中國成人糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率估計分別為12.8%和35.2%，總患病率從2007年的9.7%上升至2017年的11.2%[2]。胰島β細(xì)胞的功能缺陷和胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生的重要機(jī)制。糖尿病前期甚至是糖耐量健康人群的胰島β細(xì)胞就可能存在一定程度的損傷，目前糖尿病不可治愈，是多種慢性病的重要危險因素且并發(fā)癥多[3]，因此評價胰島β細(xì)胞功能十分重要，有利于識別高危人群，及早施加干預(yù)，有效地阻止糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，同時還能評估病情和評價干預(yù)后的效果。目前，臨床評價胰島β細(xì)胞的方法主要分為葡萄糖刺激試驗、非葡萄糖刺激試驗和根據(jù)這些試驗衍生出的數(shù)學(xué)模型，本文將對這些方法進(jìn)行介紹，并分析其在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀及新的研究進(jìn)展。

1 葡萄糖刺激試驗

1.1葡萄糖耐量試驗 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)是臨床中最常用的篩查糖尿病和評價胰島β細(xì)胞功能的方法，該試驗于清晨空腹進(jìn)行，受檢者需在5～10 min口服溶于250～300 mL水的75 g無水葡萄糖，分別在空腹和口服葡萄糖后0、30、60、120 min檢測血糖。OGTT主要用于評估葡萄糖耐量，如果空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥7.8 mmol/L，建議行OGTT[4]。由于操作簡單且風(fēng)險較小，OGTT被廣泛應(yīng)用于大規(guī)模高危人群的臨床篩查和流行病學(xué)調(diào)查[5]。OGTT的優(yōu)缺點見表1。近年來，有大量流行病學(xué)研究顯示OGTT的1 h 血糖比FPG和2 h 血糖能更好地篩查糖尿病及其并發(fā)癥[6]，1 h 血糖大于或等于11.6 mmol/L對診斷2型糖尿病有較好的敏感性和特異性[7]。

靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)包括Ⅰ相胰島素反應(yīng)(FPIR)和頻繁取樣靜脈葡萄糖耐量試驗(FSIGT)。FPIR是在2～4 min內(nèi)通過靜脈注射25%或50%葡萄糖注射液，每公斤體重0.5 g葡萄糖，于0、2、4、6、8、10 min采樣，計算10 min內(nèi)胰島素曲線下面積(AUC)得到急性胰島素分泌反應(yīng)(AIR)；FSIGT是于0、2、3、4 、8、19、24、25、30、40、60、80、100、180 min采樣結(jié)合計算機(jī)模型以反映胰島素不同時相分泌狀況。IVGTT適用于胃腸功能吸收異常、有胃腸疾病不適合進(jìn)行OGTT者[8]，主要用于評價非患病者的β細(xì)胞功能、篩查高危人群[9]。IVGTT的優(yōu)缺點見表1。

1.2C肽和胰島素釋放試驗 C肽釋放試驗(C-Peptide releasing test)和胰島素釋放試驗(insulin releasing test)都是通過檢測空腹和負(fù)荷后血清中C肽和胰島素水平的變化來評價胰島β細(xì)胞功能。不同的是C肽是胰島素原在蛋白水解酶的作用下分裂而成與胰島素等分子的肽類物，不受血清中胰島素抗體和外源性胰島素影響，可以真實反映實際胰島素水平，而胰島素釋放試驗容易受上述干擾。因此，C肽在評價胰島β細(xì)胞質(zhì)量與功能等方面具有重要臨床意義，且其穩(wěn)定性優(yōu)于胰島素。

C肽和胰島素釋放試驗常與OGTT同時開展，以糖負(fù)荷后30 min胰島素和葡萄糖的凈增比值(ΔI30/ΔG30)來反映胰島素Ⅰ相分泌情況；以胰島素AUC反映胰島素Ⅱ相分泌情況，同時可通過C肽濃度來計算真胰島素分泌情況以增加準(zhǔn)確性。這2個試驗主要用于糖尿病篩查，了解胰島β細(xì)胞的功能狀態(tài)，判斷糖尿病的分型。有研究發(fā)現(xiàn)，OGTT下C肽指數(shù)[CPI = 100×血清C肽(ng/mL) / 血糖(mg/dL)]可反映β細(xì)胞的最大功能，與糖尿病發(fā)病關(guān)系更為密切，其中1 h C肽指數(shù)相關(guān)性最強(qiáng)[10]。

1.3標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(SMBT) SMBT與OGTT類似，以100 g富強(qiáng)面粉制成的饅頭(總熱量相當(dāng)于75 g葡萄糖)替代75 g無水葡萄糖，受試者于清晨空腹在15 min內(nèi)食用完，其余與OGTT一致。相較于OGTT，SBMT的優(yōu)缺點見表1。由于SBMT的安全性較高，也被廣泛應(yīng)用于臨床。國外臨床上常用的混合餐耐量試驗與饅頭餐試驗類似，但其突出優(yōu)點是考慮了其他營養(yǎng)素可能對胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用[11]。

1.4高葡萄糖鉗夾技術(shù) 高葡萄糖鉗夾技術(shù)是檢測胰島β細(xì)胞功能的精確方法。該試驗通過靜脈輸注20%葡萄糖將血糖濃度迅速提高到一個固定的高血糖平臺，并維持該水平2 h[12]。高葡萄糖鉗夾技術(shù)可以控制血糖濃度，從而量化胰島素，直接測定Ⅰ、Ⅱ相胰島素的分泌，對于糖耐量正常、糖耐量異常、糖尿病甚至對葡萄糖刺激呈現(xiàn)低反應(yīng)的個體都適用。該技術(shù)的優(yōu)缺點見表1。高葡萄糖鉗夾技術(shù)的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)葡萄糖輸注率來維持血糖穩(wěn)定，過去常利用Biostator鉗夾裝置和計算機(jī)實現(xiàn)持續(xù)監(jiān)測血糖水平和自動輸注葡萄糖，近幾年ClampArt新型鉗夾裝置和基于比例積分導(dǎo)數(shù)的新算法(Clamp-PID Algorithm)被證實可以更好地改善鉗夾質(zhì)量[13-14]。

2 非葡萄糖刺激試驗

2.1精氨酸刺激試驗(AST) AST是在空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈推注25%精氨酸，在0、2、4、6、8 min檢測血清中C肽和胰島素水平以評價胰島β細(xì)胞功能的試驗。注射精氨酸后胰島素和C肽在4 min左右時分泌達(dá)高峰，8 min 左右逐步恢復(fù)至正常水平，提示快速靜脈注射精氨酸主要激發(fā)β細(xì)胞內(nèi)已存儲胰島素的釋放，即胰島素Ⅰ相分泌[15]。精氨酸對胰島β細(xì)胞有較強(qiáng)的興奮作用，對于葡萄糖刺激差的患者仍有良好的反應(yīng)，可了解雙相胰島素分泌均缺乏的患者是否有殘存的β細(xì)胞功能，區(qū)分不同病程和嚴(yán)重程度的受試者以指導(dǎo)臨床用藥[16]。AST的優(yōu)缺點見表1。有研究表明，胰島素治療患者血糖變異性較高，更容易發(fā)生低血糖事件和各種并發(fā)癥，而AST的急性C肽反應(yīng)(ACPR)可能優(yōu)于其他常用的β細(xì)胞功能參數(shù)來反映胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖波動[17]。

2.2胰高血糖素刺激試驗(GST) GST是在空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈注射1 mg胰高血糖素，在0、6 min后測定C肽和胰島素水平以了解胰島β細(xì)胞功能的試驗。與AST類似，GST主要用于了解胰島素Ⅰ相分泌，評估糖尿病患者殘存的胰島功能及指導(dǎo)分型。GST的優(yōu)缺點見表1。相比于AST，GST的重復(fù)性、耐受性較差，不良反應(yīng)更嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖與靜脈注射1 mg胰高血糖素6 min后的血糖差值可能與腎臟中的糖異生有關(guān)，并且可能是2型糖尿病患者未來腎功能的決定因素[18]。

3 數(shù)學(xué)模型

3.1穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA) HOMA是以胰島素和血糖調(diào)節(jié)存在一個肝臟和胰島β細(xì)胞的反饋環(huán)為理論依據(jù)的數(shù)學(xué)模型，只需要測定空腹胰島素和血糖濃度來估計胰島β細(xì)胞功能(%β)，公式為HOMA-%β=20×I0/ (G0-3.5)，式中I0和G0分別為空腹胰島素和血糖濃度[19]。1998年公布的HOMA2被認(rèn)為與葡萄糖耐量試驗、高葡萄糖鉗夾技術(shù)等試驗有良好的相關(guān)性[20]。隨著進(jìn)一步改善，更新的HOMA2將肝臟和外周組織的葡萄糖抵抗及身體其他影響因素納入考慮。穩(wěn)態(tài)模型可用于評估和確定胰島β細(xì)胞功能嚴(yán)重程度的大型臨床或流行病學(xué)研究[21]。穩(wěn)態(tài)模型的優(yōu)缺點見表1。目前，最新的HOMA2計算器可在https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/獲得使用，通過模型直接導(dǎo)出%β的估計值而非線性近似值。

3.2其他β細(xì)胞功能指數(shù) 修正的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(MBCI)= I0×G0/(G120+G60-2×G0)或MBCI=I0×G0/(G120+G60-7)，式中I0、G0、G60、G120分別是空腹胰島素濃度和空腹、60、120 min血糖濃度，該指數(shù)可用于不同糖耐量水平人群，能靈敏地反映正常糖耐量和糖耐量減低患者、非胰島素依賴型糖尿病患者分別與糖耐量減低患者和2型糖尿病患者之間β細(xì)胞功能的差異[22]。維生素D與β細(xì)胞功能存在相關(guān)性[23]，與餐后1、2 h 血糖顯著相關(guān)，和MBCI組合能解釋一小部分血糖水平的變化，但需要進(jìn)一步研究[24]。葡萄糖處置指數(shù)(GDI)=[糖負(fù)荷后30 min胰島素和葡萄糖凈增比值(ΔI30/ΔG30)/I0)]是一種根據(jù)胰島素敏感性調(diào)整β細(xì)胞功能的測量方法，并且與未來糖尿病的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，可能在大型流行病學(xué)研究中有助于識別患糖尿病風(fēng)險增加的受試者。值得注意的是，由于OGTT具有不穩(wěn)定性，基于OGTT開展的GDI的可變性大，因此在流行病學(xué)研究中需要適當(dāng)大的樣本量。

4 小 結(jié)

目前，臨床上多采用葡萄糖刺激試驗來評價 β 細(xì)胞功能，但對于血糖較高的患者易因血糖急驟升高而加重病情。評價胰島 β 細(xì)胞的方法眾多且各有優(yōu)缺點(表1)，因此應(yīng)根據(jù)具體的情況選擇合適的評價方法，還可通過聯(lián)合試驗進(jìn)行取長補(bǔ)短[25]，綜合地運用試驗衍生的各種數(shù)學(xué)模型來對 β 細(xì)胞功能做出更全面的評價。糖尿病住院患者建議增加C肽和胰島素釋放試驗。目前，糖尿病住院患者的治療多為經(jīng)驗性用藥。在住院治療過程中增加 C 肽和胰島素釋放試驗可指導(dǎo)新診斷糖尿病的分型，評估患者的胰島β細(xì)胞功能，制定個體化治療方案，改善臨床療效[26]，同時結(jié)合《中國住院患者血糖管理專家共識》[27]對糖尿病住院患者進(jìn)行管理。妊娠期糖尿病患者建議增加 C 肽釋放試驗。妊娠期糖尿病患者易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，不同血糖水平對妊娠結(jié)局有較大影響[28]。目前，妊娠期糖尿病和產(chǎn)后2型糖尿病的篩查主要依據(jù)空腹血糖和OGTT[29]，有研究表明空腹 C 肽聯(lián)合空腹血糖可以用于妊娠初期糖尿病的風(fēng)險分層[30]。老年社區(qū)體檢建議將常規(guī)糖尿病檢查結(jié)合各數(shù)學(xué)模型。老年糖尿病患者“三多一少”癥狀不典型，甚至以并發(fā)癥和(或)伴發(fā)病為首發(fā)表現(xiàn)[31]，可以考慮采用ΔI30/ΔG30、胰島素AUC和GDI等輔助早期篩查和病情評估[32]。除了上述提及之外還有許多其他方法。尿C肽/肌酐比(UCPCR)水平在糖尿病患者與健康人群中有差異，可反映胰島β細(xì)胞功能，可用于糖尿病臨床診療[33]。葡萄糖刺激的胰島素原分泌(GSPS)可以作為早期生物標(biāo)志物來識別具有高糖尿病風(fēng)險的正常糖耐量人群[34]。

表1 胰島β細(xì)胞功能評價方法

綜上所述，評價胰島β細(xì)胞功能對糖尿病的早期預(yù)防、病情評估和治療效果非常重要，評價方法眾多且各有優(yōu)缺點，應(yīng)根據(jù)臨床實際情況選擇合適的方法。