原發性干燥綜合征引起生長發育不良誤診1例報道

徐 進，吳小芬，王春雨，王 璇

(聯勤保障部隊第九四〇醫院內分泌風濕免疫科，甘肅 蘭州 730050)

原發性干燥綜合征(PSS)是一種以口干、眼干為常見癥狀的系統性自身免疫性疾病，屬彌漫性結締組織病。PSS起病隱匿且進展緩慢，臨床容易漏診。現將1例PSS引起的生長發育不良誤診為腺垂體功能減退患者的診治過程報道如下。

1 臨床資料

1.1整體情況 患者，女，20歲，因“生長發育遲緩8年，雙側髖部疼痛3個月”于2020年3月20日入院。家長發現患者12歲左右身高低于正常同齡人，具體數值未測量，智力發育正常，學習成績與同齡者無差別，未予重視。2015年開始出現間斷雙下肢無力，曾就診于當地縣醫院，化驗血鉀2.8 mmol/L，給予補鉀治療后癥狀好轉。此后間斷出現下肢肌肉疼痛及無力癥狀，給予補鉀治療后可好轉。2016年5、8月先后2次因生長發育遲緩、乳房未發育、月經未初潮、間斷雙下肢無力就診于省級三甲醫院。行腎上腺CT、垂體磁共振成像(MRI)檢查未見異常，手掌X線片示雙手各可見8塊腕骨，與正常骨齡相符；腎臟B超提示雙腎皮質回聲增強、雙腎多發尿鹽結晶形成；雙側乳腺未見異常；婦科B超提示子宮體積小。化驗促腎上腺皮質激素、生長激素、垂體泌乳素、睪酮、雌二醇、促卵泡成熟激素、促黃體生成素、孕酮、甲狀旁腺激素、甲狀腺激素均正常，血鉀2.20 mmol/L。診斷為“腺垂體功能減退癥、生長發育遲緩、性腺發育不良、低鉀血癥”，給予“重組人生長激素 0.6 U皮下注射、注射用絨促性素 1 000 U 肌內注射，隔天1次；注射用尿促性素75 U肌內注射，隔天1次”治療。用藥4～5個月后開始間斷月經來潮，1年內身高增長1 cm，自覺無效停藥。2018年開始出現雙足跟疼痛，2019年12月出現雙側髖部疼痛，站立、行走時疼痛明顯，休息后略有緩解。2020年3月20日因雙側髖部疼痛進行性加重影響行走就診于本院，門診以“髖部疼痛原因待查、生長發育不良”收住院。患者自發病以來，神志清楚，精神、睡眠可，食欲差，大、小便外觀未見明顯異常，近4年身高增長約4 cm，體重無增長。追問病史患者12歲左右開始有口干、進干食困難、眼干、眼內磨砂樣感覺。病程中無發熱、怕冷、嗜睡、記憶力減退、脫發、皮疹、口腔潰瘍、關節疼痛，無頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、視野缺損、上瞼下垂、斜視、視力下降、嗅覺減退，無口渴、多飲、多尿、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、手足搐搦等癥狀。

1.2入院體檢 體溫36.5 ℃，脈搏73次/分，呼吸18次/分，血壓90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高148 cm，體重32 kg。四肢及軀干比例正常。神志清楚，精神可，嚴重營養不良，貧血貌，智力正常，查體合作，發育欠佳，陰毛、腋毛稀疏。頭顱大小形態正常，雙耳位置正常，后發際正常，雙眼球無突出，雙側甲狀腺無明顯腫大。全口義齒(圖1)。咽無充血，雙側扁桃體無腫大。心、肺、腹查體無明顯陽性體征。乳房發育不良(圖2)。無掌紋通貫手，無肘外翻畸形。雙下肢無浮腫。行走呈“鴨步態”，雙上肢肌力、肌張力正常，雙下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅳ級。雙側腹股溝部位壓痛明顯，雙側“4”字試驗陽性。生理反射正常存在，病理反射未引出。

圖1 全口義齒

圖2 乳房發育不良

1.3輔助檢查 血氣分析示：pH值7.235(↓)、堿剩余-0.7mmol/L，尿pH 8.0。血常規示：紅細胞計數2.64×1012L-1(↓)、血紅蛋白66 g/L(↓)、紅細胞壓積23.7%(↓)；總鐵結合力166.4 μmol/L(↑)、不飽和鐵結合力150.1 μmol/L(↑)、鐵蛋白2.1 μg/L(↓)、葉酸2.9 ng/mL(↓)。生化示：血鈣1.85 mmol/L(↓)、血磷0.76 mmol/L(↓)、血鉀2.50 mmol/L(↓)、氯114.0 mmol/L(↑)、堿性磷酸酶239 U/L(↑)；血沉大于140mm/h。免疫全項示：免疫球蛋白G(IgG) 2 020 mg/dL(↑)、IgA 894.0 mg/dL(↑)、類風濕因子502.0 U/mL(↑)。自身抗體示：抗核抗體陽性(1∶160)、抗SSA/RO52KD陽性(↑)、抗SSA/Ro60kD抗體陽性(↑)； 24 h尿量1 800.0 mL，24 h尿鈣2.65 mmol/L、尿磷5.17 mmol/L(↓)、尿鉀37.57 mmol/L、尿鈉147.1 mmol/L；甲狀旁腺激素測定9.3 pmol/L(↑)。生長激素、雌二醇、睪酮、垂體泌乳素、促黃體生成素、促卵泡成熟激素、孕酮、腎功、甲功、血皮質醇、醛固酮、促腎上腺皮質激素(ACTH)、25-羥基維生素D、人類白細胞抗原B27均在正常范圍。腎上腺薄層CT、垂體MRI、胸部CT檢查未見異常。髖關節MRI檢查示：雙側股骨頸較短并股骨頭基底部骨質似不連續并信號異常，考慮陳舊性不全骨折(病理性)，先天發育畸形，系統性或營養不良性疾病。手掌X線片示雙手各可見8塊腕骨，與正常骨齡相符，骨骺線未閉合，左尺橈下關節半脫位；骨盆X線提示：雙側股骨頭骨骺線未閉合。全身骨密度檢查提示：嚴重骨質疏松(T值-5.3)。淚液分泌試驗雙眼小于2 mm/5 min，唾液腺顯像符合PSS。下唇腺病理結果：小涎腺組織，間質中散在或灶性淋巴細胞、漿細胞浸潤。病理診斷：(下唇)形態學改變結合臨床，符合PSSⅡ°(圖3)。腎臟B超提示：右腎小結石，婦科B超提示：子宮體積小，乳腺B超正常。

圖3 唇腺活檢病理

1.4診斷與治療 原發性PSS、繼發性腎小管酸中毒、電解質紊亂、嚴重骨質疏松、重度營養不良、中度貧血(營養不良性)、生長發育遲緩、繼發性甲旁亢、髖關節發育畸形、腎結石(右)。給予補充碳酸氫鈉片1.0 g口服，每天3次；枸櫞酸鉀顆粒2 g口服，每天3次；骨化三醇膠丸0.25 μg口服，每天1次；碳酸鈣D3顆粒3 g口服，每天3次；硫酸亞鐵葉酸片100 mg口服，每天3次，維生素B6片200 mg口服，每天3次；短肽型腸內營養劑(百普素)糾正營養不良治療2周。復查血氣分析pH值、血鉀、血磷恢復正常，血鈣上升，貧血及營養狀況改善后，給予糖皮質激素潑尼松20 mg口服(每天1次)聯合硫酸羥氯喹200 mg口服(每天2次)治療。同時給予雙磷酸鹽糾正骨質疏松。隨訪6個月，患者雙側髖部疼痛消失，行走恢復正常，再未出現雙下肢無力癥狀，食欲好轉，口干、眼干癥狀明顯減輕，身高增長2 cm，體重增加12 kg，乳房明顯增大，月經每月規律來潮，月經量正常。復查血常規、肝腎功、電解質、血沉、類風濕因子均恢復正常。

2 討 論

PSS是以外分泌腺為靶器官的慢性炎癥性自身免疫性疾病，常侵犯唾液腺、淚腺，同時可累及呼吸系統、泌尿系統、消化系統、血液系統、神經系統等。該病于1888年由HADDEN首先報道，好發于女性，可發生于任何年齡，成年女性患病率為0.5%～1.0%[1]，平均確診時間為5～10年。PSS的臨床表現隱匿容易被忽視，少數以腺體外受損癥狀為首發或主要癥狀的病例容易被漏診。文獻檢索示，PSS常被誤診為類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、周期性癱瘓、血小板減少性紫癜、慢性肝炎等，最長誤診達22年[2]。

腎臟是PSS最常累及的器官之一。任紅等[3]認為PSS腎損害發生率占自身免疫性疾病腎損害的第2位，僅次于狼瘡腎炎。國內報道，有30%～50%的PSS患者有腎損傷[4]，近端腎小管受累較少，遠端腎小管受累多見，表現為Ⅰ型腎小管酸中毒而引起的低血鉀性周期麻痹，嚴重者出現腎鈣化、腎結石及軟骨病[5]。國內外報道PSS合并腎小管酸中毒的發生率為11.3%～14.7%[6]，甚至高達70%[7]。主要病理特征為間質性炎癥[8]。發病機制可能是由于腎小管和涎腺上皮存在交叉抗原性，針對涎腺上皮的抗體于腎小管抗原結合形成免疫復合物，使腎小管上皮的質子泵受損，腎小管泌氫及泌氨功能障礙，導致氫離子在血液中蓄積，大量鉀離子自尿中排泄，臨床表現為低鉀高氯性酸中毒和反常性堿性尿[9]。

該患者從12歲開始出現口干、眼干癥狀，未察覺。多發齲齒、牙齒脫落反復就診于私人口腔診所，未能明確頻繁出現齲齒原因，僅更換義齒治療。15歲開始反復出現間斷雙下肢無力，檢查發現低鉀血癥，先后2次于省級醫院住院行腎上腺CT及皮質醇等檢查正常，未能明確反復低鉀原因。連續4年身高以每年1 cm速度增長，增長緩慢，體重無增長。20歲因雙側髖部疼痛導致行走呈“鴨步”態，影響正常活動才就診。患者雖有明顯生長發育不良，但病程中多次化驗垂體激素、性腺激素水平均正常，垂體MRI、腎上腺CT等檢查均未見異常，給予生長激素及性激素治療無效，故入科后不考慮腺垂體功能減退。長期低鉀血癥原因未明，從尋找低鉀血癥原因入手。依據低鉀血癥的診斷(圖4)，首先區分是否為腎性失鉀。測24 h尿鉀大于20 mmol/L，提示腎性失鉀。患者無高血壓病史，監測血壓正常，低鉀血癥不伴有高血壓，化驗血氣分析為代謝性堿中毒，尿呈反常性堿性尿，提示存在腎小管酸中毒。腎小管酸中毒是由于各種原因導致腎小管的酸化功能障礙引起的臨床綜合征，是臨床非常見的慢性疾病，臨床表現有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、多飲、多尿、生長發育落后、矮身材、低體重、佝僂病等，易造成誤診或漏診[10]。反復追問病史得知患者既往有口干、眼干、猖獗齒等臨床表現，故腎小管酸中毒考慮PSS繼發，進一步完善免疫全項、自身抗體組合及眼科會診、唾液腺活檢等相關檢查。根據2002年修訂的干燥綜合征國際分類(診斷)標準，該患者有：(1)口腔癥狀，每天感口干持續3個月以上，吞咽干性食物時需用水幫助。(2)眼部癥狀，反復的砂子進眼或砂磨眼感覺。(3)眼部體征，SchirmerⅠ試驗(+)(≤5 mm/5 min)。(4)組織學檢查：下唇腺淋巴細胞灶大于或等于1(指4 mm2組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為1灶)。(5)唾液腺受損：唾液腺同位素檢查(+)；(6)自身抗體：抗SSA或抗SSB(+)；診斷PSS明確。

圖4 低鉀血癥診斷流程圖

患者因長期PSS未得到明確診斷及治療，繼發腎小管酸中毒導致反復低鉀血癥、腎結石、嚴重骨質疏松、病理性骨折、繼發性甲狀旁腺功能亢進、生長發育不良、骨骺未閉合、髖關節發育不良、重度營養不良、營養不良性貧血，用“一元論”可解釋整體病情。在腎小管酸中毒、低鉀血癥、貧血、營養不良糾正后，患者月經規律、月經量正常，身高增長2 cm，體重增加12 kg，乳腺明顯增大，病情好轉，治療有效，臨床進一步除外腺垂體功能減退癥。

PSS合并腎小管酸中毒并不少見，本例患者病程長，臨床表現多樣復雜，同時累及腎臟、骨骼生長發育、血液系統、內分泌系統，診斷過程曲折。早期口干、眼干、猖獗齒癥狀被忽略，未引起足夠重視，造成誤診，耽誤治療。臨床診治中還應從“一元論”出發，尋找突破點，早診斷、早治療，提高患者生活質量。