針灸治療膝骨性關節炎作用機制研究概況

程露露 李冬靜 李夢醒 余洋洋 陳朝暉*

1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230012 2.安徽省中醫院，安徽 合肥 230031

膝骨性關節炎是由多因素、多環節引起的以關節軟骨退行性病變為主的臨床常見疾病，目前KOA發病機制仍不明確，主要與患者自身個體因素以及力學因素和生物因素共同作用影響下，導致關節軟骨變性損傷、退化及增生的惡性循環，其臨床癥狀的影響導致患者生活質量嚴重下降。臨床研究[1-2]發現，多數KOA患者經針灸治療后臨床癥狀好轉。本文將結合KOA的發病機制從分子生物學、免疫學、生物力學、血液流變學等進行分析和探討針灸治療KOA的作用機制。

1 軟骨細胞退變

膝關節是下肢功能活動的重要關節，主要負責承受身體重量及行走功能。其中覆蓋在相鄰關節面的關節軟骨主要由軟骨細胞及軟骨細胞外基質構成，發揮潤滑抗磨、傳導及分布載荷、吸收震蕩作用，其中關節軟骨退變是KOA主要病理改變。

《素問·長刺節論篇》記載：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。KOA在古代文獻中雖無記載，結合其癥狀屬“痹癥”范疇。從現代醫學角度探明，關節軟骨細胞外基質成分的合成和分解代謝失衡是導致KOA關節軟骨退變的根本因素[3]。其中軟骨細胞外基質主要由膠原蛋白、蛋白聚糖、水和電解質組成。膠原蛋白在軟骨組織構成三維框架的纖維網架結構，為軟骨組織提供抗機械應力作用。蛋白聚糖充填于膠原蛋白框架中，起潤滑和彈性緩沖作用。二者可增加關節的荷載能力，維持關節軟骨生物學性能。李春等[4]研究發現溫針灸干預KOA，取鶴頂、內膝眼、外膝眼穴可阻斷纖溶酶原途徑，抑制細胞外基質過度降解，可有效保護軟骨正常組織結構。烏云額爾敦等[5]研究針刀干預KOA可減少Ⅱ型膠原降解并緩解細胞外基質降解，進一步改善了關節軟骨退變，起到治療作用。

2 分子生物學

《靈樞·官針》記載：“短刺者，刺骨痹，稍搖而深，致針骨，上下摩骨也”。可見針灸治療膝痹在臨床應用中源遠流長。從針灸治療KOA的研究成果來看，其作用機制是多途徑、多環節，主要通過細胞因子、信號通路、免疫因子、基因表達等調節起到降低炎癥刺激、抑制軟骨細胞凋亡以及調節免疫反應等促進關節軟骨修復，改善患者臨床癥狀。

2.1 細胞因子

KOA是以關節軟骨進行性破壞為主的骨關節疾病。關節軟骨變性損傷時細胞因子可催化刺激誘導軟骨細胞產生炎癥介質等物質，導致軟骨細胞外基質的合成與代謝失衡。相關研究[6]表明，影響KOA發生發展的細胞因子主要分兩類：一類為損傷性細胞因子包括白細胞介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等，而另一類為保護性細胞因子包括轉化生長因子-β( transforming growth factor-β1，TGF-β1)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、骨形態發生蛋白(Bone Morphogenetic Protein, BMP)等。

2.1.1損傷性細胞因子：正常軟骨基質結構有賴于各種細胞因子的調控。IL、TNF-α在KOA病理過程中起著關鍵調控作用，是促進軟骨基質降解和關節軟骨破壞的最重要損傷性細胞因子。其中IL、TNF-α不僅在關節軟骨基質的降解過程中起到促進作用，誘導軟骨和滑膜組織釋放出MMPs，而且抑制軟骨細胞基質中膠原蛋白和蛋白聚糖合成，從而加速關節軟骨的炎癥發展[7]。在軟骨細胞凋亡途徑中，IL-1β水平升高時可刺激滑膜細胞NO合成酶表達催化大量 NO 而破壞軟骨細胞，同時TNF-α刺激滑膜細胞等靶細胞調節膠原酶的產生，促進PGE2過度表達，降解關節軟骨。

李俐依等[8]通過火針密刺阿是穴可加速穴區的血液循環，調節血清IL-1β分泌，從而抑制MMP-3分泌，起到消炎止痛作用。徐小麗等[9]針對KOA患者針刺血海、內外膝眼、陽陵泉四穴，發現針刺治療后可抑制關節液中IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2 和 MMP-13 的合成與分泌，證明針刺可有效抑制炎性細胞因子分解合成，從而達到保護關節軟骨的目的。蔡國鋒等[10]利用豪火針聯合運動療法治療KOA患者，發現治療后患者血清NO的含量水平降低，提示豪火針治療可有效控制炎性病灶，減少損傷因子產生，加快病理代謝產物排泄，有利于軟骨組織修復。

2.1.2保護性細胞因子：TGF-β1與IGF-1是具有代表性的促關節修復的轉化生長因子，在正常表達情況下，可抑制IL-1、IL-6、NO等生物活性，對軟骨細胞的生長、增殖及分化和細胞外基質形成、軟骨修復重建起到重要的調節作用。TGF-β1與IGF-1 對軟骨組織的作用有劑量-效應關系[11]，在病理條件下兩者產生過高水平表達，與損傷性細胞因子產生協同作用，促進軟骨基質降解，加速軟骨細胞崩解、凋亡，導致軟骨過度骨化，并誘發骨贅形成。其中TGF-β超家族中骨形態發生蛋白 (bone morphogenetic protein, BMP)是刺激骨生成過程的重要一員，BMP2在軟骨細胞調控信號中起著重要作用，是促進骨與軟骨修復的關鍵因子。郭倩等[12]以經外奇穴溫針灸治療KOA患者，發現溫針灸后KOA患者血清中TGF-β和IGF-1水平升高，關節液中IL、TNF-α及NO水平降低，推斷溫針灸可加速血液循環，調節TGF-β和IGF-1水平，同時艾灸熱效應可促進軟骨細胞增殖，對關節軟骨起到促生成作用。修忠標等[13]利用針刀松解治療KOA患者，調節膝關節下肢力線平衡，增加關節液中TGF-β1水平，改善軟骨代謝，保護關節軟骨及其基質。相關研究表明針灸可有效刺激保護性細胞因子的釋放進行正常表達，使得軟骨損傷自我修復加快，有效阻止軟骨細胞破壞。

2.2 信號通路

KOA的發病機制尚未明確，關于涉及針灸促進或抑制KOA多條信號通路的研究逐漸擴展和深入，信號通路與KOA發生、發展關系密切，主要涉及到軟骨細胞、細胞外基質及軟骨下骨合成和降解過程有關。針對KOA采用針灸治療可通過抑制基質細胞衍生因子1(SDF-1)/趨化因子受體4(CXCR4)信號通路、TLR信號通路、MAPKs信號通路和Wnt信號通路[14]等來調控軟骨細胞凋亡、改善關節軟骨代謝，達到延緩KOA病理進程的目的。OPG/RANK/RANKL信號通路可調節骨保護蛋白(OPG)和NF-κB受體活化因子(RANK)的水平，促進OPG的表達來競爭性結合NF-κB受體活化因子配體(RANKL)，下調RANKL、RANK的表達來減少二者的結合，使二者保持平衡以抑制破骨細胞的活性，從而阻礙KOA的發生發展。

表1 針灸治療KOA涉及信號通路Table.1 Acupuncture treatment of KOA involves signaling pathways

3 生物力學

《靈樞·痿論》記載：“宗筋主束骨而利關節也”。說明筋連屬關節，主司關節運動。結合現代醫學，經筋可歸為韌帶、肌腱、肌肉及筋膜等結締組織構成的肌肉系統[21]。膝關節經筋是膝關節穩定的動態調節器[21]，其正常與否關系到維持關節穩定性，下肢筋骨畸形導致力學失衡可造成下肢KOA的發病與產生[22-23]。在下肢力學平衡中，下肢力線是從股骨頭中心經髕骨中心或稍偏內側至踝關節中心的連線，是衡量膝關節筋骨平衡的根本生物力學指標。在KOA的病理表現中，下肢力學結構失衡[24]、關節面過度負重或應力不均衡等力學刺激影響軟骨細胞外基質的合成和代謝，通過細胞骨架蛋白在軟骨細胞內力學-生物學信號轉導中干預軟骨細胞的增殖凋亡。烏云額爾敦等[25]針對KOA兔模型采用針刀干預，觀察膝周肌肉萎縮狀態及相應彈性模量的影響，結果表明示針刀可改善KOA兔伸肌-屈肌萎縮程度，增加相關肌肉拉伸彈性模量，恢復膝關節伸肌-屈肌生物力學，發揮止痛、改善關節活動受限的作用。王曉玲等[26]對KOA患者進行為期3周的溫針灸治療，患者膝關節屈伸肌峰力矩比值降低，趨于正常，提示溫針灸可提高患者曲伸肌力量及肌力平衡，改善主動肌、拮抗肌協調性，恢復膝關節的正常生物力學。

4 微循環與骨內壓

根據KOA的證候特點屬“痹癥”之骨痹，現代研究表明骨內壓增高產生的主要原因為骨內微循環瘀滯，也是KOA發病的重要因素。《景岳全書》提到：“蓋痹者閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也”。病機則在于氣血瘀滯貫穿KOA整個病程。KOA患者血流變障礙、血液黏滯性明顯增高導致局部酸性代謝產物堆積，當內容物增加而骨髓腔容積不變可引起骨內高壓，從而會導致營養血管血流減少，營養軟骨成分減少，誘發關節軟骨下骨細胞變性凋亡，導致軟骨降解[27]。

賀文華等[28]以針刺治療KOA患者膝關節周圍可增加局部淺表微循環血流灌注量，緩解患者臨床癥狀，同時又反證KOA客觀存在微循環障礙的病理性質與狀態。肖鋒[29]針對KOA患者進行常規針刀聯合骨減壓針治療，治療后患者全血黏度、血漿黏度和紅細胞聚集指數均降低，結果表明利用該減壓治療方法，關節面局部壓迫降低，炎癥減少，可有效改善患者的局部微循環和血流動力學。

5 抗炎鎮痛

《靈樞·經筋》云“經筋之為病，治在燔針劫刺，以知為數，以痛為輸”。《靈樞·九針十二原》記載有：“欲以微針通其經脈，調其血氣，營其逆順出入之會”。針灸治療，以痛為輸，直達病處，促通經脈，通暢氣血，解除鎮痛。中樞敏化是KOA患者產生疼痛的主要機制。目前，從外周到中樞的多方位研究表明，針刺治療KOA到達“通則不痛”的治療效果主要涉及神經、內分泌和免疫多因素相互作用的動態過程。針刺通過阻滯疼痛上行傳導或促進下行抑制系統可迅速鎮痛，而反復針刺的治療過程通過抑制中樞小膠質細胞的興奮以及疼痛局部產生抗炎效應，進而降低外周和中樞敏化達到慢性止痛效果[30]。

楊昆吾等[31]利用電針干預KOA鼠模型“陽陵泉”、“內膝眼”，采用ELISA檢測大鼠脊髓背角和背根神經節的疼痛因子水平，治療后疼痛因子PGE2、降鈣素基因相關肽和P物質水平明顯降低，從而緩解脊髓傷害性感覺神經元痛覺過敏，減少疼痛因子產生，緩解疼痛，減緩KOA發展速度。李惠娟等[32]采用針刀、圓利針干預KOA模型大鼠，治療時可減少膝周神經末梢的疼痛刺激，加速中樞神經產出內源性阿片肽，通過抑制痛覺遞質P物質的釋放，降低外周及中樞敏感化，起到鎮痛作用。

針對針灸治療KOA除了上述從神經-內分泌-免疫角度探討其鎮痛的作用基礎，目前國內外其鎮痛機制也從神經成像角度進行多方面探討針刺效應的中樞機制[33]，證實KOA患者的大腦中樞發生疼痛敏化，針灸干預后可激活相應腦區與疼痛降低具有相關性。

6 結語

針對KOA治療不論單用針灸還是聯合其他療法，從目前相關研究來看，在動物實驗研究、臨床研究兩個方面，對其作用機理進行了多方面探討，主要涉及分子生物學、生物力學、微循環、抗炎鎮痛等方面。在軟骨退行性病變的研究上，實驗證明：在分子生物學方面，針灸可以抑制膝骨關節的炎性表達，調控相應信號通路、促進保護細胞因子釋放，加速血液循環，從而達到軟骨組織修復的作用。在生物力學方面，針灸經力學刺激改善膝周肌肉運動協調，通過力學-生物學信號通路干預軟骨細胞的代謝。在神經免疫系統中，針灸對KOA患者可調控相應的疼痛腦區以及炎癥靶點達到鎮痛的效果。

由于針灸治療KOA方法多樣化以及針具選擇、取穴、針刺角度、進針深淺、刺激參數、療程等尚無統一標準，因此對其具體的作用機制研究存在一定的局限性。總結如下：①相關研究多局限于細胞因子、微循環、以及KOA的發生發展信號通路研究等，針對各細胞、分子及信號通路之間的相互關系報道較少，缺乏對多通路、多層面協同作用的研究。②針灸治療KOA研究多集中在動物實驗和細胞實驗方面，相關實驗動物模型無法進行辨證論治施以配穴，影響針灸療效。③因針灸治療KOA機制有待于進一步挖掘，可利用神經影像學技術從不同角度、不同層次解讀針灸治療KOA的中樞機制。④缺乏針灸干預KOA作用機制遠期療效及相關指標的實驗研究。

在后期研究中，針灸治療KOA的研究應從中醫整體觀和辨證論治的角度出發，探討不同證型KOA的癥狀特點和取穴規律，同時結合現代醫學技術方法和規范，制定明確的診療標準和取穴規范等，加強針灸對KOA治療的全面探索，以構建更完整的KOA發生、發展、治療的理論-臨床實踐體系。