哮喘-慢性阻塞性肺病重疊癥(ACO)合并骨質疏松研究進展

宋子豪 宋會平

華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續性吸氣功能阻塞為特征的呼吸系統疾病，肺功能受損，以肺氣腫為最常見表型。對于老年人群，COPD常與多種疾病共存，尤其是哮喘，被稱作哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊癥(asthma-COPD overlap, ACO)，對老年人健康危害極大。COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之間，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。骨質疏松在65歲以上老年人有60 %以上的高發病率，近年來研究發現ACO從多角度影響骨量及骨代謝，引起骨強度及骨質量的下降，從而常合并或加重骨質疏松及骨質疏松性骨折[2]。本文就ACO合并骨質疏松的診療進展做以下簡要概述。

1 ACO 定義及流行病學特征

COPD是一種嚴重威脅老年人健康的高發病，據估計，2030年時COPD將成為世界第四大死因。而目前哮喘也威脅著超過3億人的健康。哮喘雖好發于兒童、青年，但隨著醫療水平的不斷發展，年輕人的哮喘致死率逐漸降低，相比之下老年人哮喘患病率增高，且2/3的哮喘死亡率發生在老年人群[3]。老年患者因哮喘產生的費用是年輕人的2倍，如果出現合并癥，則花費更高。因此雖然哮喘和COPD作為兩個獨立疾病，其致病機制存在明顯差別，但是由于其危害和發病率逐步增高，2017年全球哮喘防治協議(GINA)還是確定了哮喘-慢阻肺重疊癥(ACO)的定義，用以指導臨床診療。據估計，ACO存在于15 %～45 %的氣道疾病患者中，且隨著年齡上升而逐漸增加[4]；COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之間，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。COPD和哮喘在病理學特征、臨床表現等方面有時難以區分，導致診療不及時或用藥錯誤，老年人因多系統受累及共病復雜使診治更為困難。

2 ACO診斷

COPD和哮喘作用機制不同，COPD主要表現為大小氣道損害、肺泡功能喪失，炎癥以中性粒細胞和CD8淋巴細胞為主；哮喘累及大小氣道，與過敏性反應有關，炎癥以嗜酸性粒細胞和Th2淋巴細胞為主。然而區分這兩者并不容易，哮喘的氣流阻塞可逆性往往是哮喘的特征，但只有近半數的COPD患者存在可逆性氣流受限，而晚期哮喘患者由于氣道功能破壞，也可出現不可逆性氣道阻塞。雖然嗜酸性粒細胞作為哮喘的特征性因子，但在COPD中同樣存在[5]，Singh 等[6]研究顯示，1 483名COPD患者中37.4 %存在嗜酸性粒細胞持續升高(>2 %)。

目前幾項特殊檢查有助于ACO的診斷和鑒別診斷。呼出氣一氧化氮(FeNO)升高可提示氣道嗜酸性炎癥，可以用于診斷哮喘[7]，當COPD患者FeNO>35 ppb時，代表存在ACO。肺氣腫時高分辨率CT上表現為低衰減區(LAA)和低衰減量(LAV)，哮喘患者則通過吸氣和呼氣之間的CT值變化表示小氣道病變，即“空氣滯留”[8]，ACO患者較COPD空氣滯留更嚴重。COPD患者使用支氣管擴張劑后FEV1上升>400 mL或上升>15 %提示哮喘并存，是ACO的主要診斷標準之一[9]。過敏性鼻炎和胃食管反流病作為哮喘發生率最高的并發癥，也可幫助鑒別診斷[2,10]。

3 ACO 與骨質疏松

骨質疏松是ACO重要的合并癥之一，老年人常共病存在，目前全球COPD合并骨質疏松平均患病率約為38 %[11]。在一項納入約29 000名大于50歲女性的大樣本前瞻性隊列研究中，COPD與骨小梁評分下降有明確相關[12]，提示呼吸系統疾病不僅影響骨密度，同時也與骨強度改變有關。下面將從以下幾個方面闡述ACO合并骨質疏松的主要機制。

3.1 鈣、維生素D缺乏

ACO患者呼吸不暢、營養不良，體力活動和戶外日照明顯減少，還可能出現抑郁，因此維生素D合成減少，鈣吸收能力降低、排出增多。

COPD引起維生素D合成下降，與肺功能下降、機體對糖皮質激素反應能力下降、炎癥水平升高有關[20]。維生素D的缺乏對哮喘患者也有影響，在一項針對哮喘兒童的研究中[13]，維生素D3的缺乏可致哮喘病情加重、IgE升高。維生素D下降使患者甲狀旁腺素升高，血鈣、尿鈣增加，且嚴重程度與COPD分期有關[14]。維生素D還可促進護骨素的表達，當維生素D減少時，機體對骨密度的保護作用下降，加速鈣流失[15]。

3.2 糖皮質激素

嗜酸性粒細胞升高的COPD患者急性加重風險升高[16]，對于這種COPD類型和ACO，COPD指南和ACOS指南均推薦長效β2受體激動劑(LABA)合用吸入糖皮質激素(ICS)[17]。當嗜酸性粒細胞超過白細胞總數的2 %時，ICS治療有效率為29 %；小于2 %時有效率僅10 %[18]。口服糖皮質激素(OCS)可明確引起骨質疏松，但對于ICS是否具有同樣作用，目前仍不確定。有研究[19]將應用LABA的ACO患者與加用ICS的ACO患者比較，后者治療有效率、肺功改善程度更優，而不良反應無明顯區別。但更多的研究支持ICS與骨質疏松和全身脆性骨折風險升高相關[2,19-21]。

早期應用糖皮質激素就可發現骨密度的快速下降，但停用后可很快回復至基線，體現出快升快降的特點，因此間歇使用糖皮質激素可能是預防OP和脆性骨折的辦法。一項針對女性COPD患者的研究發現，口服糖皮質激素大于3個月，每日劑量大于7.5 mg是骨質疏松的危險因素[22]。

除了骨密度，糖皮質激素可能更多影響骨強度從而增加骨折風險。糖皮質激素可增強RANKL通路，抑制成骨細胞分化和破骨細胞凋亡[14]，也可導致局部骨代謝調節受損[16]，降低成骨細胞形成骨基質的能力[2]。因此，ACO即使在骨密度下降相對不明顯的情況下也可增加骨折概率，提示在評估呼吸道疾病患者OP、脆性骨折風險時需加以全面考慮。

3.3 肺功能

ACO患者肺功能明顯下降，且氣流受限可逆性較弱。肺功能和骨密度可以交互影響，互相加重病情發展。對穩定期COPD 患者的研究[23]表明，骨密度值與TNF- α 水平成負相關，且關系顯著，通過炎癥反應加速骨密度丟失。每處胸椎骨折可使FVC下降9 %，且經皮椎體成形術治療壓縮骨折后，FVC、FEV1、FEV1/FVC均有明顯改善[24]。

肺功能從不同程度影響骨密度，中、重度氣流阻塞患者骨密度下降及骨質疏松的發生率明顯高于非氣流阻塞患者[25]。中度到重度肺氣腫還增加了骨密度下降增快的可能性[26]。在COPD患者中，肺氣腫積分每增加一個單位，患骨質疏松癥的風險增加6 %[27]。

3.4 全身炎癥免疫反應

骨組織與免疫系統存在解剖學聯系，近年來骨免疫學概念的介入為研究骨和免疫系統的相互作用提供了新的指導，其中最關鍵的就是細胞因子的級聯介導作用，主要包括TNF-α、IL-1、IL-6、BMP等，炎癥反應可以通過這些因子調節骨基質代謝的平衡，是慢性骨疾病的主要調節機制。

COPD可引發全身性炎癥反應，其中TNF-α、IL-1、IL-6可以激活破骨細胞，從而在介導骨質疏松中發揮重要作用[28]。在成骨細胞表面組成性地表達核受體激活因子-κB配體(RANKL)，當其受體[核因子-κB受體激活劑(RANK)]與受體結合時，破骨細胞被活化。此外，成骨細胞和基質細胞可分泌護骨素(OPG)，它可以阻斷RANK/RANKL的相互作用，從而起到抑制骨吸收的作用[29]。另一條途徑是Wnt/b-catenin信號通路，可激活成骨細胞和骨形成，其功能減弱可能導致骨質疏松[30]。另外，COPD可通過氧化應激反應激活RANKL表達，致成骨細胞死亡、增加破骨細胞活性，促進細胞外基質分解，加速骨量丟失。

3.5 骨轉換標志物(BTM)

ACO的癥狀與BTM在血、尿中的含量有關。ACO可能影響BTM的因素是氧化應激反應和缺氧，導致機體反復出現低氧血癥和(或)高碳酸血癥，抑制機體內部的成骨細胞分化和礦化，促進RANKL表達。體內活性氧的增加可降解骨基質，使骨吸收標志物增加。一項關于阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征的研究[31]表示，隨著氧化應激的加重，骨轉換標志物升高，骨密度隨之降低。

對于ACO骨代謝是否為高轉換型仍存在爭議。國外研究中檢測COPD患者的骨轉換標志物水平，發現明顯低于對照組[32]。然而積水潭醫院發表的一項研究[33]結果顯示，同樣的骨轉換標志物，COPD組水平均高于對照組。因此由于骨代謝標志物變異性大，影響因素多，因此ACO對骨代謝指標的影響及療效監測仍需進一步研究。

除嚴重患者需要使用口服糖皮質激素外，ACO患者常常使用ICS治療。在目前的研究中，均未發現常規劑量的ICS與骨吸收標志物增加有關[34-35]。雖然高劑量ICS似乎可升高骨吸收標志物水平，但這些劑量下的骨密度和骨折數據并不足以證明有相關性[35]。因此從骨代謝指標來看常規劑量的ICS治療ACO還是安全的。

4 ACO合并骨質疏松治療

ACO 合并骨質疏松治療仍是目前臨床治療的挑戰之一，尚無明確的治療指南，大宗臨床報告較少，總體經驗不夠完整。ACO的首選治療方法為LABA/ICS，可明顯降低嗜酸性粒細胞炎癥，改善氣道阻塞，雖會加重骨質疏松風險，但總體認為療效大于風險[36]。負重運動、高沖擊性運動是改善骨條件的有效方法，可誘導生長激素的生成，刺激骨形成。但是ACO合并骨質疏松患者因呼吸道癥狀、肌量減少等原因難以維持活動。對于ACO患者應用高劑量糖皮質激素引起的骨質疏松，單用鈣劑與維生素D并不足以預防脆性骨折，需聯合其他藥物一起使用。

雙膦酸鹽類是目前治療骨質疏松一線用藥，使破骨細胞募集和活性下降、加速凋亡。但ACO患者中常見的胃食管反流病是口服雙膦酸鹽的不良反應之一，在使用口服制劑如阿侖膦酸鈉時需要特別注意。唑來膦酸以靜脈注射的方式給藥，可避免胃腸道反應，使骨轉換顯著降低超過12個月[37]，但對發熱等其他不良反應必須加以重視[38]。目前新型藥物中，諾舒單抗是皮下注射給藥的方式，抑制RANKL通路，減少骨破壞[39]，可明顯改善全身骨密度和骨強度，可預防椎體骨折，但很難降低髖部骨折風險[40]。諾舒單抗可使血清骨吸收標志物持續減少，但由于此藥并不被吸收入骨骼，停藥后反彈可能性較大[41]，而且因諾舒單抗的免疫抑制作用可能加重炎癥反應，使用前需要嚴格評估，能否用于ACO患者還缺乏相關研究。特立帕肽是唯一被批準的具有合成代謝特性的骨質疏松癥藥物[42]。特立帕肽和雙膦酸鹽序貫應用可明顯增高骨密度，較單用雙膦酸鹽更有效。楊順杰等[43]將進行椎體成形術后的120例患者隨機分為4組，分別給予鈣爾奇、特立帕肽、唑來膦酸、特立帕肽聯合唑來膦酸治療，發現特立帕肽聯合唑來膦酸組視覺模擬疼痛評分(VAS)下降及骨密度改善最明顯。但就目前而言，臨床報告不多，如何在治療ACO 同時預防、控制及治療骨質疏松，選擇更適用的治療方法，還需要更多、樣本量更大、多中心臨床長期觀察。

5 總結

ACO是近期越來越受到關注的疾病，常合并骨質疏松，好發于老年人，給老年人的健康及生活質量帶來很大危害。ACO 合并骨質疏松機制尚未完全明確，一般認為，肺功能、全身炎癥反應、鈣和維生素D缺乏、應用糖皮質激素等均可通過各種機制改變骨重建過程，加速骨吸收，降低骨密度及骨強度，增加骨質疏松和脆性骨折風險。ACO 合并骨質疏松治療仍是目前臨床治療的挑戰之一，尚無明確的治療指南，臨床報告較少，總體經驗不夠完整。如何在治療ACO 同時預防、控制及治療骨質疏松，選擇更適用的治療方法，還需要更多、樣本量更大、多中心臨床長期觀察。