帕立骨化醇對邊疆少數民族地區MHD患者SHPT的療效研究

楊家云，楊 軍，那楊艷，陳國慶，周 竹，楊秋燕

(1.昆明醫科大學第一附屬醫院 腎內科 云南省慢性腎病臨床醫學研究中心，云南 昆明 650000；2.云南省臨滄市人民醫院 腎內科，云南 臨滄 677000)

20世紀末，美國FDA批準帕立骨化醇用于成年人和兒童慢性腎臟疾病繼發性甲狀旁腺機能亢進癥(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)的預防和治療[1]，2018年3月帕立骨化醇注射液在中國上市后逐漸在臨床中使用，有關文獻報道表明，難治性甲狀旁腺功能亢進癥患者應用帕立骨化醇治療效果顯著，且很少出現高鈣血癥、高磷血癥等不良反應[2]。但目前對于帕立骨化醇的相關臨床使用報道中涉及少數民族人群的數據較少。臨滄市是我國西南邊疆一個多民族聚居地級市，有23個少數民族，其中拉祜族、佤族、傣族、布朗族的人口比例占少數民族人口的絕大多數。與發達地區相比，臨滄市醫療技術水平發展較為落后，目前尚缺乏對本地區維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者帕立骨化醇治療SHPT的相關研究。本研究選擇相關人群進行治療有效性分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 調查研究對象

經本院醫學倫理委員會批準后，選取臨滄市人民醫院血液透析中心2021年MHD患者268名，采用免疫化學熒光法測其血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，最終將納入研究的72例患者分為2組(實驗組、對照組)。實驗組36例，男性18例，女性18例，漢族25例，少數民族11例；平均年齡55.61歲，平均透析月齡38.06個月；其中原發性腎小球腎炎30例，糖尿病腎病1例，系統性紅斑狼瘡2例，血管炎1例，梗阻性腎病1例，高血壓腎病1例。對照組36例，男性26例，女性10例，漢族24例，少數民族12例；平均年齡46.42歲，平均透析月齡41.36個月；其中原發性腎小球腎炎24例，糖尿病腎病8例，梗阻性腎病3例，獨腎1例。

納入標準：(1)患者均知曉該研究內容，并簽署知情告知書；(2)血液透析治療時間≥3個月；(3)iPTH ≥300 pg/mL、血清鈣≤2.75 mmol/L、血清磷≤1.61 mmol/L、鈣磷乘積(Ca×p)<55 mg/dL；(4)未使用過維生素 D 受體激動劑或擬鈣劑治療。排除標準：(1)行甲狀旁腺切除術史者；(2)高鈣血癥>2.75 mmol/L 或 Ca×P>65 mg/dL；(3)孕期、哺乳期或進入研究后6個月后計劃懷孕者；(4)對研究藥物不能耐受或有過敏史；(5)嚴重感染、惡性腫瘤者；乙肝活動期者。

1.2 研究方法

對照組患者常規進行血液透析治療3次/周，并進行血液灌流治療1～2次/月、血液濾過治療1～2次/月，同時配合必要的藥物治療，控制血磷及血鈣。實驗組在對照組的基礎上使用帕立骨化醇進行治療，使用帕立骨化醇注射液5～10 ug透析中給藥、1～2次/周，并根據iPTH、血鈣、血磷的檢測結果調整帕立骨化醇的使用劑量。用藥開始后4周、12周、24周隨訪監測iPTH變化情況，同時采集合并用藥及不良事件信息。通過對照試驗分析帕立骨化醇治療SHPT的有效性。

1.3 統計學分析

研究數據采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，計數資料用百分比表示，計量資料以均數±標準差表示，采用非參數檢驗的Wilcoxon秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

1.4 評價標準

療效判定標準[3，4]：顯效：iPTH水平與治療前相比，降低幅度>75%；有效：iPTH水平與治療前相比降低幅度25%～75%；無效：iPTH水平與治療前相比，降低幅度<25%；總有效率=顯效率+有效率。

2 結果

2.1 療效分析

治療24周后，實驗組總有效為94.44%(34/36)，對照組總有效為41.67%(34/36)，實驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療后2組有效率比較[n(%)]

2.2 2組患者治療后iPTH變化

治療24周后，實驗組iPTH達標(iPTH≤300 pg/mL)占比47.22%，對照組iPTH達標占比2.78%，實驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 藥物安全性評價

實驗組用藥過程中1例出現高鈣血癥而停藥；2例出現惡心、嘔吐，經對癥處理后緩解而繼續接受治療，不良反應總發生率為8.33%，藥物不良反應少，較為安全。

表2 2組患者iPTH指標比較[n(%)，pg/mL]

3 討論

SHPT是MHD患者最常見的并發癥之一，同時也是患者致殘和致死的主要病因[5]，SHPT的發生及發展由多因素多機制參與，防治原則需綜合評估血鈣、血磷、iPTH、維生素D等水平，兼顧個體化及社會環境因素，才能制定出適合每個患者的治療方案。目前SHPT治療手段包括藥物治療及手術治療，藥物治療包括活性維生素D及類似物、磷結合劑、擬鈣劑等。臨滄市地處中國西南邊疆，為少數民族聚居地區，醫療水平相對滯后，居民就醫意識低且存在地方性偏方、草藥的濫用，導致MHD患者人數逐年上升。而隨著國家醫保政策的優化及普及，臨滄市7縣1區均建立了血透中心，MHD患者治療質量逐年提高、患者生存期明顯延長。據臨滄市血液透析質控中心統計，本地MHD患者SHPT的發病率高達93.39%，而接受規范治療的病人卻不多。SHPT的規范性治療是臨滄市迫切需要解決的難題之一。

1，25二羥維生素D3(1，25(OH)2D3)可直接對甲狀旁腺的細胞增生產生抑制作用，從而抑制iPTH的合成和分泌。1，25(OH)2D3的合成隨著慢性腎衰竭的發生發展逐漸減少是患者在血液透析之后容易引發SHPT的一個關鍵因素[6]。帕立骨化醇作為選擇性維生素D受體激動劑進入人體后可迅速與各組織的維生素D受體、類視黃醇X受體在配體結合區相結合，形成的復合物可以調節轉錄活性，進而達到維持鈣磷代謝、平衡iPTH的目的[7]。同時帕立骨化醇能選擇性增加維生素D受體在甲狀旁腺中的表達，增加甲狀旁腺中鈣敏感受體的表達，特異性抑制PTH合成和分泌，達到降低PTH的目的的同時不增加維生素D在腸道中的表達，減少腸道鈣吸收從而降低高鈣血癥發生率。通過對照試驗分析發現帕立骨化醇治療SHPT效果明顯。實驗組iPTH在治療1～3月后穩步下降，臨床癥狀緩解，總有效率94.44%，降低iPTH作用明顯優于對照組，且在減少藥物劑量后仍有維持作用，藥物不良反應少，使用較為安全，本研究數據與王海洋[8]、程亞芬等[9]、劉玉梅[10]的研究結果基本相符。觀察實驗組患者iPTH變化還發現，經過治療后iPTH的控制達標率由4周后的27.78%>至24周后的47.22%，iPTH>585 pg/mL的未控制患者由30.56%降至7.78%，而對照組iPTH控制達標率基本沒有明顯的變化。基于有無不良反應觀察，治療組中出現1例高鈣血癥患者，提示活性維生素D類藥物常常難以控制患者的高鈣血癥和或高磷血癥，出現甲狀旁腺增生及腺瘤發生，增加甲狀旁腺切除術幾率，因此，帕立骨化醇聯合擬鈣劑的應用值得進一步探索，據相關研究顯示，活性維生素D類藥物聯合西那卡塞治療SHPT 3月后患者甲狀旁腺體積明顯小于治療前[11]，因此合理并個體化制定藥物方案能提高療效、減少藥物副作用、降低有創操作率。經過本研究證實，在MHD患者SHPT的治療中使用帕立骨化醇能顯著提高總有效率，改善相關實驗室指標水平且相對安全，值得在臨床中推廣使用。