3種宮頸癌近距離放射治療技術(shù)劑量學(xué)研究

成堅(jiān)強(qiáng)，安永偉，陶娜，牛瑞軍，魏璽儀，張春林，高力英，魏世鴻

甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州 730050

前言

宮頸癌放療中，后裝治療是必不可少的部分。影像引導(dǎo)下的后裝治療能夠使劑量曲線更好的適應(yīng)腫瘤靶區(qū)，同時(shí)有效保護(hù)周圍正常器官［1］。三維近距離放射治療是以三維影像（CT/MRI）為基礎(chǔ)，對(duì)靶體積給予處方劑量，對(duì)靶區(qū)及危及器官（Organs at Risk,OARs）給予劑量體積直方圖（Dose Volume Histograms,DVH）評(píng)估［2］。三維調(diào)強(qiáng)放療（Intensity Modulated Radiotherapy,IMRT）結(jié)合近距離高劑量率后裝插植（High-Dose-Rate-Interstitial Brachytherapy,HDR-ISBT）治療被越來越廣泛地應(yīng)用到臨床中［3-4］。目前臨床上后裝三維治療通常有以下模式：三管腔內(nèi)治療（Intracavitary Brachytherapy,ICBT）、腔內(nèi)插植治療（Interstitial Brachytherapy,ISBT）、3D 打印陰道模型塞插植治療（3D Printing Interstitial Brachytherapy,3DP-ISBT）和圖像引導(dǎo)的近距離治療。近年來，國(guó)內(nèi)開始采用腔內(nèi)置管結(jié)合金屬針的自由插植治療局部晚期宮頸癌，靶區(qū)同樣得到理想的劑量分布［5］。

研究表明，使用個(gè)體化打印的施源器后，對(duì)于宮頸癌/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和陰道癌，靶區(qū)平均劑量均有顯著的提升，而膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸和小腸的平均劑量在限制范圍內(nèi)［6］。3D 打印模體可應(yīng)用于臨床研究中，婦科骨盆模型工具的使用將有助于提高醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行近距離放射治療時(shí)的信心和效率［7］。在乳腺癌放療中，3D 打印模板用于定位乳腺癌患者高劑量率間質(zhì)多導(dǎo)管近距離放射治療的目標(biāo)體積，可以安全地用于臨床實(shí)踐［8］。模塊化3D 打印可應(yīng)用于口腔癌，因其具有穩(wěn)定性（偏差均小于2 mm）和人體工程學(xué)設(shè)計(jì)，可將光線精確地傳送至患者的目標(biāo)位置，是一種低成本有效的治療手段［9］。用于MRI引導(dǎo)的近距離放射治療腔內(nèi)間質(zhì)施源器在局部晚期宮頸癌中變得越來越重要，3D 打印技術(shù)為獲得高度個(gè)性化的植入提供了一種通用的方法［10］。本研究主要目的是對(duì)3 種治療方式（ICBT、ISBT 和3DP-ISBT）在劑量學(xué)方面加以對(duì)比研究，探討3D 打印技術(shù)在宮頸癌后裝治療中的優(yōu)勢(shì)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2019年1月～9月收治的72 例宮頸癌患者（年齡30～72 歲，中位年齡48 歲）進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)合會(huì)（FIGO）2009年推薦的分期指南［11］，患者病理分期為Ⅱb～Ⅲb期，病理類型全部為鱗癌。以上患者行外照射IMRT（外照射劑量45～50 Gy）后，進(jìn)行2～5 次CT 圖像引導(dǎo)下的腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植的近距離放療，單次處方劑量為6 Gy，每次治療計(jì)劃都進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估。

1.2 施源器植入

患者在預(yù)約治療時(shí)囑咐其在治療當(dāng)天排便并沖洗干凈陰道，更換無菌服，平躺于手術(shù)床。根據(jù)臨床醫(yī)師要求并結(jié)合患者實(shí)際情況選擇不同的施源器。其中，常規(guī)三維腔內(nèi)施源器為兩個(gè)穹隆管加一個(gè)宮腔管。腔內(nèi)插植采用12#插植針，長(zhǎng)度為1 207 mm，根據(jù)患者病灶大小合理布置插植針。3D打印陰道模型塞需在治療前制作，根據(jù)患者CT影像為其訂制3D打印個(gè)性化陰道模型塞，施源器中間是宮腔管通道，周邊均勻排布多個(gè)插植針通道。施源器植入，用無菌紗布沾取利多卡因陰道填塞麻醉，夾閉導(dǎo)尿管，灌注250 mL鹽水，將施源器置入患者陰道，置入合適角度的宮腔管，根據(jù)腫瘤的位置選擇合適的通道植入12#金屬插植針，插植針植入深度根據(jù)腫瘤大小及位置確定。常規(guī)三維施源器為兩個(gè)穹隆管緊貼宮頸口，一個(gè)宮腔管根據(jù)患者宮體深淺和角度合理布置。本科室使用的3D打印陰道塞由重慶倍維科技有限公司定制，材料成分主要是可降解的聚乳酸（PLA）。后裝治療機(jī)型號(hào)為荷蘭核通公司Nucletron microSelectron，CT 模擬定位機(jī)型號(hào)為TOSHIBA Asteion 4。

1.3 CT定位掃描

本研究中，采用腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植技術(shù)，患者采取仰臥位，兩腿置于治療床架上，治療床墊一次性治療巾。外陰消毒后進(jìn)行局部麻醉，醫(yī)師置入施源器，后轉(zhuǎn)運(yùn)至CT掃描室，掃描層厚3 mm，根據(jù)掃描結(jié)果決定是否重新排布施源器。若掃描結(jié)果顯示施源器布置合理，將掃描CT 圖像傳至Oncentra brachytherapy 4.1 SP2 治療計(jì)劃系統(tǒng)。若施源器布置不理想，重新調(diào)整施源器位置及角度，直至施源器位置在可接受范圍內(nèi)。

1.4 靶區(qū)勾劃

臨床醫(yī)生根據(jù)歐洲放射治療協(xié)會(huì)（GECESTRO）的推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行靶區(qū)（CTV）以及OARs的勾畫，高危臨床腫瘤體積（HR-CTV）主要包括腫瘤靶區(qū)以及宮體中下段和陰道上段。直腸勾畫以直腸壁的外側(cè)緣為界，上界為直腸與乙狀結(jié)腸交界處，下界為肛門；膀胱直接勾畫外輪廓。

1.5 治療計(jì)劃設(shè)計(jì)

首先導(dǎo)入CT 影像至計(jì)劃系統(tǒng)，施源器重建步長(zhǎng)為2.5 mm，offset 值設(shè)置為6 mm。計(jì)劃優(yōu)化采用逆向優(yōu)化，處方劑量根據(jù)患者治療情況決定，推薦為6 Gy/次，2次/周，共4～5次。單次劑量要求6 Gy劑量線包繞90%以上的HR-CTV靶區(qū)，膀胱D2cc（Dxcc表示該OARsxcc 的體積受到的高劑量值）受量低于處方劑量的80%，直腸D2cc受量低于處方劑量的70%。內(nèi)照射劑量應(yīng)和外照射劑量一起評(píng)估患者的EQD2。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)研究對(duì)象是否符合正態(tài)分布。若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，使用非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組間的差異。若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，對(duì)3組數(shù)據(jù)不同指標(biāo)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩兩比對(duì)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1顯示了后裝治療施源器的三維重建模型，其中圖1a 是1 個(gè)宮腔管加2 個(gè)穹隆管，共3 管；圖1b 是徒手自由插植針；圖1c 是3D 打印陰道塞插植針。表1統(tǒng)計(jì)了插植針的數(shù)量情況，徒手插植針平均為4針，3D 打印陰道塞平均為6 針，二者有明顯的差異（表1）。3D打印陰道塞布針數(shù)量遠(yuǎn)多于徒手插植針數(shù)量（P＜0.001）。

表1 ISBT組與3DP-ISBT組布針數(shù)量比較Table 1 Comparison of the number of interstitial needles between ISBT and 3DP-ISBT

表2統(tǒng)計(jì)了3 種宮頸癌內(nèi)照技術(shù)樣本數(shù)量、靶區(qū)體積和靶區(qū)劑量情況。其中ICBT 技術(shù)32 例，ISBT技術(shù)16 例，3DP-ISBT 技術(shù)15 例。靶區(qū)處方劑量為600 cGy，平均HR-CTV 靶區(qū)劑量（599.3±5.1）cGy。平均HR-CTV 靶區(qū)體積為（68.7±11.5）cm3。表2顯示，3 組HR-CTV 靶區(qū)劑量無明顯差異（P=0.193）。HR-CTV靶區(qū)體積也無顯著性差異（P=0.218）。

表2 3種內(nèi)照技術(shù)靶區(qū)劑量和靶區(qū)體積比較Table 2 Comparison of target dose and volume among 3 brachytheraphy techniques

圖2統(tǒng)計(jì)了3 種后裝三維治療技術(shù)對(duì)危及器官的受量分析結(jié)果。圖2a 結(jié)果顯示，在3 種治療技術(shù)中，ISBT 組和3DP-ISBT 組膀胱受量（D0.1cc、D1cc和D2cc）顯著低于ICBT 對(duì)照組（P＜0.01），ISBT 和3DPISBT 組對(duì)比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.993）。圖2b結(jié)果顯示，直腸受量（D0.1cc、D1cc和D2cc）ICBT 組和ISBT組（P=0.518）、ISBT組和3DP-ISBT組（P=0.784）、3DP-ISBT 組和ICBT 組（P=0.750）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2c 結(jié)果顯示，小腸受量（D0.1cc、D1cc和D2cc）ISBT組和3DP-ISBT組均低于ICBT對(duì)照組（P＜0.01），3DP-ISBT 組顯著低于ISBT 組（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

近距離治療已成為宮頸癌治療不可或缺的部分，近年來研究發(fā)現(xiàn)，后裝治療對(duì)于宮頸癌的放療療效有舉足輕重的作用。腔內(nèi)三維后裝治療是將施源器置于陰道和宮腔中，然后導(dǎo)出放射源的治療，是一種無創(chuàng)操作，可在三維方向上根據(jù)腫瘤靶區(qū)的形狀改變劑量覆蓋程度，達(dá)到理想的劑量分布［12］。插植治療中，靶區(qū)和OARs的受照劑量取決于插植針數(shù)量和深度，國(guó)內(nèi)外研究者研究了不同插植針數(shù)和插植針深度，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13-16］。

3D 打印相比徒手插植有著更好的靶區(qū)適形度，晏俊芳等［2］將3D 打印技術(shù)應(yīng)用于后裝近距離治療中，與組織間插植治療相結(jié)合，保證了治療精度的同時(shí)簡(jiǎn)化了流程，減少患者的痛苦。本研究使用的3D打印陰道塞根據(jù)患者的CT 影像數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)打印，制作時(shí)預(yù)留了多個(gè)插植針布針通道，治療過程中，陰道塞很容易插入患者體內(nèi)，貼合性良好。可根據(jù)患者的腫瘤大小確定布針的方案，確定布針數(shù)量及深度。相比徒手插植，布針無交叉現(xiàn)象，不容易接錯(cuò)源道。安菊生等［17］研究了宮頸癌腔內(nèi)放療聯(lián)合外照射中膀胱、直腸等OARs 的受照劑量情況，認(rèn)為D2cc＜75 Gy時(shí)放射性直腸炎發(fā)生的概率較低，得出D2cc可作為評(píng)價(jià)OARs 的一個(gè)穩(wěn)定參數(shù)。在宮頸癌的近距離治療中，在靶區(qū)滿足處方劑量的同時(shí)，要盡可能地降低膀胱、直腸的受照劑量。在后裝治療中，徐志淵等［18］發(fā)現(xiàn)，近距離治療過程中控制膀胱體積可以減少膀胱受照射劑量，近距離治療期間控制膀胱體積小于49.25 mL 有利于保護(hù)膀胱。鐘嘉健等［19］研究發(fā)現(xiàn)膀胱充盈準(zhǔn)確性對(duì)術(shù)后宮頸癌精準(zhǔn)放療有重要意義，膀胱灌注對(duì)比定量定時(shí)飲水的充盈準(zhǔn)確性較佳，擺位誤差無差異，膀胱灌注可以應(yīng)用于臨床。本研究根據(jù)患者情況定量打入生理鹽水，也是為了使患者膀胱充盈較佳，降低膀胱受照劑量。

郭偉等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)聯(lián)合4 針插植治療較ICBT 可以顯著提高COIN 而不改變靶區(qū)高劑量區(qū)范圍和總治療時(shí)間，并降低OARs 膀胱、直腸的受量。麥苗青等［21］研究發(fā)現(xiàn)。使用多通道陰道塞進(jìn)行后裝治療可降低膀胱、直腸的受照劑量，或可減少臨床治療上放射性膀胱炎及放射性直腸炎的發(fā)生。鄭斯明等［22］研究結(jié)果顯示，采用腔內(nèi)結(jié)合插植后裝治療局部晚期宮頸癌比ICBT 可獲得更高的靶區(qū)劑量。陶娜等［23］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌近距離治療中腫塊體積在50～90 cm3時(shí)應(yīng)用3DP-ISBT 技術(shù)在劑量學(xué)上能夠滿足臨床要求，與ICBT技術(shù)相比能更好地保護(hù)膀胱。

綜上所述，腔內(nèi)聯(lián)合插植后裝治療在宮頸癌近距離治療中具有特有的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)和臨床療效。近年來，3D 打印技術(shù)的發(fā)展和模型塞插植技術(shù)已逐漸應(yīng)用于臨床，將會(huì)為更多個(gè)體化的后裝近距離治療提供技術(shù)支持。在未來宮頸癌治療中，基于實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)和個(gè)體化治療方案的治療模式定會(huì)給患者帶來更多的受益。