胰島素瘤臨床特征及與病理分級的關系分析

宋敏，李志臻，孟棟棟，任高飛，馬曉君

胰島素瘤是一種相對罕見的源自胰島 細胞的神經內分泌腫瘤，其中大多數是良性的，只有極少數被確診為惡性[1]。胰島素瘤臨床表現多變且復雜，易被誤診為神經系統、精神疾病及心血管系統疾病，因此需要提高對本病的認識，做到早期診斷和早期治療。本研究擬分析胰島素瘤患者的臨床表現和腫瘤病理分級的關系，為臨床判斷胰島素瘤患者的預后提供依據。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月至2019年2月鄭州大學第一附屬醫院收治的術后病理確診的胰島素瘤患者49例，收集患者臨床資料，包括一般情況（性別、年齡、病程、低血糖發作時間和低血糖發作癥狀）、實驗室檢查結果[低血糖發作時的同步血糖、血清胰島素、C-肽水平、葡萄糖耐量試驗（OGTT）及饑餓試驗]、影像學檢查結果[經腹超聲、電子計算機斷層掃描（CT）、胰腺灌注CT、磁共振（MRI）及內鏡超聲（EUS）]及患者術后腫瘤大小、腫瘤病理分級（2010年WHO GEP-NENs分級標準，G1：ki-67≤2%；G2：ki-67 3%～20%；G3：ki-67＞20%）。

計算胰島素釋放指數（IRI），IRI=胰島素（mU/L）/（mg/dl），修正后IRI=胰島素（mU/L）×100/[血糖（mg/dl）-30]，判斷標準[2-3]：IRI≥0.3或修正后的IRI≥50提示胰島素可能性大，對血糖＜1.7 mmol/L的患者修正后的IRI賦值為100。

1.2 統計方法數據采用SPSS軟件處理，計量資料符合正態分布的以均數±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態分布以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料49例患者中男24例，女25例，男女比為1∶1.04；年齡9～87歲，平均（46.3±14.6）歲，40～60歲患者28例（57.14%）；病程1周至14年，平均2.8年。

2.2 臨床表現43例（87.76%）出現典型的Whipple三聯征，低血糖癥狀發作時主要臨床表現為面色蒼白、乏力、心慌、出汗、發抖、頭暈、寒顫、精神錯亂、癲癇發作甚至昏迷等；發作性精神異常、偏癱失語與意識障礙、發作性舞蹈病等也是其較罕見的首發癥狀。10例（20.41%）曾發生誤診，其中7例誤診為癲癇，1例誤診為左上腹痛，2例誤診為腦血管疾病。

2.3 實驗室檢查35例（71.43%）住院期間出現空腹或自發性低血糖，發作時血糖≤2.0 mmol/L的患者同步胰島素平均 值 為（26.23±16.90）mU/L，C肽（3.26±2.85）ng/ml，計算IRI為0.18～7.35，中位IRI水平0.99（0.36，1.63），修正后IRI為100.00～1 470.83、中位修正IRI水平120.78（100.00，561.08）；低血糖發作時血糖＞2.0 mmol/L者，胰島素 水 平（16.91±11.42）mU/L，C肽（2.44±1.03）ng/mL，計算IRI為0.14～1.29，中位IRI水平0.28（0.2，0.43），修正后IRI為33.33～504.84，中位修正IRI為89.81（56.55，150.17）。住院期間未發生自發性低血糖的14例患者均進行OGTT試驗，其中4例在試驗過程中出現血糖＜2.8 mmol/L，余10例患者行72 h饑餓試驗，其中9例患者在試驗48h以內出現低血糖，1例在試驗的58h出現低血糖癥狀。

2.4 影像學檢查49例均行腹部超聲檢查，陽性率18.36%（9/49）；CT檢查陽性率61.22%（30/49）；MRI檢查18例，陽性率55.56%（10/18）。3例影像學檢查陰性患者行術中超聲檢查，結合手法觸診準確定位了腫瘤位置，為手術提供了依據。

2.5 治療49例患者均接受手術治療，術后低血糖癥狀均消失。術后病理分級G1期20例（40.8%），G2期29例（59.2%）。術后測腫瘤直徑大小為0.8～5.6 cm，平均1.91 cm。其中患者低血糖發作時≤2.0 mmol/L者，腫瘤直徑大小平均（2.29±1.23）cm；血糖＞2.0 mmol/L者，腫瘤直徑平均（1.47±0.67）cm。

2.6 臨床特點與病理分級和腫瘤大小相關分析G2期發作期血糖水平明顯低于G1期（P＜0.05），而血清胰島素、C肽水平較G1期升高（均P＜0.05）。G2期患者腫瘤體積較G1期略大，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 G1及G2期血糖、胰島素、C-肽及腫瘤體積比較

Spearman相關分析結果顯示，腫瘤大小與血漿胰島素水平呈正相關（r=0.345，P=0.015），與C肽水平呈正相關（r=0.297，P=0.038）；腫瘤病理分級與血漿血糖水平呈負相關（r=-0.354，P=0.013），而與C肽水平呈正相關（r=0.339，P=0.017）。

2.7 低血糖發作時血糖≤2.0mmol/L與＞2.0mmol/L者血清胰島素、C肽及腫瘤大小比較發作時血糖≤2.0 mmol/L組同步血清胰島素、C肽水平較血糖＞2.0 mmol/L組高，但差異均無統計學意義（均P＞0.05），血糖≤2.0 mmol/L組瘤體直徑明顯大于血糖＞2.0 mmol/L組（P＜0.05），見表2。

表2 自發性低血糖時血糖與血漿胰島素、C肽、腫瘤大小比較

3 討論

胰島素瘤是最常見的功能性胰腺腫瘤，特征為低血糖發作時出現高胰島素水平，值得注意的是，高胰島素水平指的是相對于血糖而言，胰島素水平不適當地增高，而非絕對值的增高。其發病原因尚不明確，可能與胰島素瘤相關的基因突變、染色體改變、表觀遺傳學改變及異常通路的激活等因素有關[4]。既往研究報道胰島素瘤可發生于任何年齡段，以青中年居多，女性發病率略高于男性[5-6]。本研究49例男女比例為1∶1.04，57.14%的患者年齡介于40～60歲。胰島素瘤患者常有典型的Whipple三聯征表現，易被誤診為反應性低血糖、腦血管疾病、精神疾病及癲癇等[7]，臨床工作中應提高對低血糖癥狀的認識，對于不明原因的心悸、頭暈、意識障礙或行為異常，評估是否為低血糖所致，減少誤診發生。

美國ENDO成人低血糖癥診療指南指出，出現低血糖癥狀時血糖＜3.0mmol/L，胰島素≥3.0 U/ml（18 pmol/L），C肽≥0.6 ng/ml（0.2nmol/L），胰島素原≥5.0pmol/L，則支持內源性高胰島素血癥[8]，空腹或低血糖發作時胰島素（mU/L）和血糖（mg/dl）比值＞0.3具有較大的診斷價值，多數胰島素瘤患者＞0.4，甚至＞1.0，但并非IRI＜0.3即可排除胰島素瘤的存在。若患者空腹血糖未見明顯降低或未觀察到自發性低血糖發生，可行72 h饑餓試驗。本研究中9例在試驗48h內誘發低血糖發作，此外，14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗的患者中僅4例出現低血糖值，10例未出現低血糖值，因此糖耐量試驗對診斷胰島素瘤的診斷價值有限。

腫瘤切除手術是胰島素瘤的主要治療方法，胰島素瘤的外科手術治愈率可達93%[9]，精準的定位是避免發生術后糖尿病的重要措施。胰島素瘤瘤體往往較小，直徑在1～2.5 cm者占82%左右[10-11]，本研究49例瘤體直徑≤2 cm占71.43%，給定位診斷帶來很多困難。目前常用的術前定位方法包括腹部B超、CT、MRI、生長抑素受體顯像、內鏡超聲及選擇性動脈鈣刺激靜脈采血（ASVS）等，術中可由手術醫師視診或觸診以及術中B超檢查來進一步定位。本研究中影像檢查均陰性的3例患者行術中超聲檢查，結合手法觸診準確定位了腫瘤位置，為手術提供了依據。研究報道，CT和MRI診斷符合率及平均檢出率相似[12]，但本研究中MRI檢查陽性率較既往研究偏低，可能與本研究樣本量相對較少有關。超過60%的胰島素瘤表面有生長抑素受體表達，利用核素標記的生長抑素類似物可使腫瘤顯像，尤其是對胰島素瘤轉移的病例，能夠探查轉移灶、準確分期、判斷能否手術切除。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在胰島素瘤中陽性表達率遠高于正常胰島組織和無功能性胰腺內分泌腫瘤，因此GLP-1受體顯像技術定位胰島素瘤的前景值得期待。

胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經內分泌腫瘤（PNET），其次為胃泌素瘤。根據WHO消化系統腫瘤分類和中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識，PNET病理分級可分為G1、G2及G3期。G1和G2腫瘤定義為高分化神經內分泌腫瘤，為低度或中度惡性，對于G3腫瘤，建議使用低分化神經內分泌癌（NEC）這一名稱，因為多項研究表明NET和NEC具有不同的分子機制，在治療上需要區別對待，預后和隨訪頻率也不同。本研究結果顯示，胰島素瘤病理分級與血糖水平呈負相關，與C肽水平呈正相關，即胰島素瘤患者的臨床表現與病理分級之間具有相關性，較低的血糖水平、較高的胰島素和C肽水平與較高的腫瘤WHO病理分級和較大的腫瘤體積有關，準確的病理分級對判斷患者病情、評估預后具有重要的意義。對于該類患者的最佳隨訪間期尚不確定，接近1/3的患者術后10年內復發，高淋巴結轉移率和高Ki-67陽性指數提示復發風險高，應在術后3～12個月復查1次，術后10年內每6～12個月復查1次，若出現臨床癥狀隨時復查，隨訪內容應包括血清CgA和NSE，影像學檢查如B超、CT或MRI[13-15]。低危患者的隨訪頻率可適當降低。

綜上所述，胰島素瘤在臨床上屬于少見病，其典型的臨床表現為Whipple三聯征，因其低血糖癥狀表現復雜多樣，極易造成誤診或漏診，工作中需提高警惕。胰島素瘤患者的臨床表現與腫瘤WHO病理分級之間具有相關性，準確的病理分級對判斷患者病情、評估預后具有重要的意義。