慢性阻塞性肺疾病合并心臟自主神經功能異常患者的臨床特征分析

趙然然 王浩彥 徐波 譚春婷 林芳 聶姍 李云霄

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前已成為世界范圍與血管性疾病、腫瘤并列的前三位致死性疾病[1]。老年患者的COPD發病率則更高，而這部分人群常合并多種血管、骨關節及代謝性疾病。心率恢復(heart rate recovery, HRR)是指運動高峰至運動終止數分鐘后心率變化的差值，是評價心臟自主神經功能的常用指標。以運動終止后1 min的HRR如果小于12次/分，作為異常HRR的標準[2]，是心臟自主神經功能障礙的標志。多項研究已證實HRR減慢是發生心源性猝死事件的獨立危險預測因子[3],COPD患者常合并心臟自主神經功能障礙[4]。本文旨在研究COPD合并HRR異常患者的臨床特征，現將其研究結果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

此研究為回顧性病例對照研究。選擇2017年8月至2019年8月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院呼吸內科就診的穩定期COPD患者共46例。收集所有患者的性別、年齡、體重指數(BMI)、吸煙史、既往慢性合并癥病史及合并用藥史。根據運動終止1 min時的心率恢復是否<12次/分，將受試者分為心率恢復異常組(n=23)和正常組(n=23)。體重指數(Body Mass Index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

入選標準：1)根據GOLD[1]標準明確診斷為COPD；2)入組前維持穩定≥6周； 3)能夠配合完成靜息肺功能及心肺運動試驗；4)具備完整的臨床病例資料。排除標準：1)患者處于COPD急性加重期或近6周內有過急性加重史；2)嚴重的心、肝、腎功能不全者；3)惡性心律失常者；4)嚴重高血壓未規律控制者；5)下肢功能障礙不能配合運動者；6)精神異常不能配合。

該研究經北京友誼醫院倫理委員會批準(2018-P2-048-01)，所有受試者在入組前均詳細告知該研究的內容及可能面臨的風險與獲益，并簽署書面知情同意書。

二、研究方法

1 血生化指標及問卷評估

通過電子病例系統收集所有患者的總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(L-DLC)、高密度脂蛋白膽固醇(H-DLC)、甘油三酯(TG)及空腹血糖(FBG)。以上結果均在患者入組前1個月內完成。所有患者在CPET測試前完成改良版英國醫學研究學會呼吸困難指數(mMRC)及慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評估；運動終止后即刻完成Borg勞累度評估表。

2 靜息肺功能

采用德國耶格公司的MS-Diffusion Master Screen Body肺功能儀進行肺通氣功能及肺彌散功能檢測。所有受試者的靜息肺功能均在心肺運動功能測試前2周內完成。檢測先讓其平靜休息15 min后，由技術熟練的肺功能師按照ATS/ERS指南進行操作。檢測內容包括第一秒用力呼氣末容積(FEV1)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)。所有參數均以實測值占預計值百分比(%pred)表示。

3 心肺運動試驗

使用功率自行車(ViaSprint，CareFusion，Hoechberg，Germany)進行負荷遞增的癥狀自限性運動測試。所有患者在檢測前2 h內避免喝濃茶或含咖啡因的飲料，穿著輕便服裝。每次測試前均進行設備校準。患者采取騎坐位，通過口嘴連接呼吸管，并檢測管路有無漏氣。運動試驗過程中逐漸增加受試者運動負荷，直到達到運動極限。在測試前和整個測試過程中，受試者被鼓勵發揮最大的努力，以達到他們的生理極限。功率遞增方案如下:靜息休息3 min后,0W開始熱身1 min，之后以10-20 W/min逐漸增加負荷功率，速度相對固定于55-65 r/min的轉速，直到患者感到不適(如胸悶胸痛、呼吸困難),疲勞(下肢疲勞),或達到終止標準。終止標準如下:1)脈氧飽和度下降(≤88%);2)室性心動過速;3)心電圖ST段水平或下斜行位移≥2 mm;4)血壓(BP)≥240/130 mmHg;5)運動時收縮壓從最高值下降≥20 mmHg。運動終止后，受試者繼續保持直立坐于功率自行車上至運動終止后5 min，繼續收集心電圖和心率數據。

在整個運動測試中，受試者一口氣接一口氣呼吸，收集運動高峰時氣體交換數據包括：攝氧量(VO2)、呼出氣分鐘通氣量(VE)和二氧化碳排出量(VCO2)。同時，通過12導聯心電圖記錄心率(HR)和心律變化，通過指脈氧飽和度監測儀，監測脈氧飽和度(SpO2)。運動過程中及運動停止后每2 min手動測量一次血壓。所有數據每30秒測量一次，取其平均值作為變量進行進一步分析。心率恢復[2]定義為運動高峰時心率與運動終止后1 min時心率的差值。

三、統計學方法

結 果

一、兩組基線特征(見表1)

本研究共納入穩定期COPD患者46例，根據是否存在HRR<12次/分，將所有患者分為異常組(n=23)和正常組(n=23例)。兩組患者的年齡存在統計學差異(P<0.05)，但在性別構成比例、BMI及吸煙史等參數差異均無統計學意義(P>0.05)。檢驗結果提示兩組間血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及空腹血糖兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。異常組mMRC評分及Borg評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；異常組CAT評分高于正常組，但未達到統計學差異(P>0.05)。

表1 所有受試者人口統計學結果

二、兩組合并癥及用藥特征(見表2)

合并心率恢復異常的COPD患者組，其合并高血壓及糖尿病的發病率均高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。同時異常組單純無合并癥患者比率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，有2種及以上合并癥的患者，心率恢復異常組明顯多于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。異常組β受體阻滯劑使用率高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，鈣離子拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、α受體阻滯劑、ICS+LABA及膽堿能受體拮抗劑的使用比例，兩者間無統計學差異(P>0.05)。

表2 所有受試者合并癥及用藥情況

三、兩組靜息肺功能及CPET參數比較(見表3)

心率恢復異常組患者的FEV1%pred、FEV1/FVC、VC%pred、FVC%pred及DLCO%pred均低于正常組，差異均具有明顯統計學意義(P<0.05)。

與正常組相比，恢復異常組患者的運動能力更差，表現在最大運動功率及pVO2/kg均明顯下降(P<0.05)，且運動高峰心率及HRR均低于正常組(P<0.05)。pVCO2及pVE在異常組明顯更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 所有受試者靜息肺功能(PFT)及心肺運動試驗(CPET)的結果

四、相關性分析(見表4)

相關分析結果顯示，HRR與患者的年齡呈負相關關系(P<0.05)，與FEV1%pred、TLCO%pred、pVO2/kg及峰值心率均呈正相關關系(P<0.05)。

表4 HRR影響因素的相關性分析

討 論

心率恢復(HRR)是預測心血管疾病及全因死亡風險的獨立危險因素[3]。同時也是預測COPD急性加重及心源性猝死事件發生的獨立指標。本研究結果提示HRR異常的COPD患者合并糖尿病及高血壓的比率明顯高于對照組,尤其是合并兩種慢性疾病的比例明顯增高。在吸煙、肥胖、代謝綜合征、老齡化等共同危險因素的影響下，心臟自主神經功能障礙是冠心病、高血壓及糖尿病常見的并發癥，甚至常在糖尿病確診時就已經存在，尤其是那些血糖控制不良者的心率恢復速度下降更為顯著[5]，導致患者出現更多的臨床癥狀，與糖尿病整個病程中的糖代謝紊亂相關[6]。同時糖尿病心肌損傷進一步導致左、右心室心肌重塑[7]，造成這一人群整體心肺運動能力的下降。既往的研究結果提示空腹及餐后2 h血糖升高，可導致冠心病患者更易出現心血管自主調節功能下降，死亡風險增加。在合并癥的協同影響下，導致COPD患者更易出現心臟自主神經調節功能異常。

慢阻肺患者常伴有運動能力及生活質量下降，其影響因素是多方面的，而不單是肺功能降低帶來的影響，同時心臟自主神經功能調節異常，導致運動耐力進一步受損[8]。有學者的研究結果提示COPD 患者自主神經功能失調的原因與其肺功能出現換氣功能障礙有關，這些改變會導致血氧分壓降低，二氧化碳分壓升高，刺激頸動脈竇化學感受器和肺牽張感受器使交感神經興奮性增強，而迷走神經張力下降[9]。而自主神經功能受損會引起氣道反應性增高，肺血管收縮，加重缺氧及COPD病情進展[10]。本文的研究結果表明，合并HRR異常的COPD患者運動能力及肺通氣功能參數FEV1均更差，與既往的研究結果相一致。

β受體阻滯劑被廣泛用于冠心病、高血壓及心功能不全等心血管疾病穩定期的治療中，用以抑制交感神經活性，降低心率以及逆轉心室重構。由于慢阻肺有較高的心血管疾病風險[1]，國內杜飛的研究結果提示，100例不同程度的慢阻肺患者中，合并高血壓者40例(40%)，合并冠心病者10例(10%)[11]。本研究中，心率恢復異常組高血壓及冠心病的發生率分別為78.3%及34.8%。由于β受體阻滯劑可以降低COPD患者的心源性及全因死亡率[12]，所以常用于合并心臟疾患且沒有明顯禁忌癥的慢阻肺患者。HRR異常COPD組β受體阻滯劑的使用比例顯著高于對照組。當然β受體阻滯劑在降低基礎心率的同時，可以減慢運動高峰心率及運動后心率恢復[13]。而運動高峰時的VO2增加，主要是通過心率的增快而完成，但β受體阻滯劑限制了運動過程中的交感神經活性，減慢了心率的上升，導致運動能力進一步受限，心率恢復異常組患者的運動峰值心率及運動能力均下降。但更重要的是，在運動過程中β受體阻滯劑的治療可以減少由于運動所誘發的心源性不良事件發生的風險[14]，使患者獲益。

年齡與COPD患者的HRR呈負相關關系，年齡越高，心臟自主神經功能越差。衰老是人類不可抗拒的自然規律。隨著年齡的增長，肺臟功能也會出現一系列的功能減退，包括肺彈性下降、氣體陷閉、肺活量降低、殘氣量增加、小氣道功能下降以及過度充氣等[15]。阻塞程度相同的COPD患者，年齡越大，其小氣道功能越差。阻塞性通氣功能障礙及通氣有效性降低[16]，是COPD患者運動后心率恢復延遲的主要影響因素。隨著年齡增加，胰島β細胞數量減少，纖維化程度不斷增加，伴隨著代謝消耗率的降低，導致高齡患者糖化血紅蛋白及血糖水平進一步升高[17]，藥物治療效果低于70歲以下患者，加劇了對心肌細胞以及心臟植物神經功能的損傷。

綜上所述，高齡、慢性合并癥、通氣功能嚴重受損等都會對慢阻肺患者的心臟自主神經功能造成不利影響。在臨床工作中，應該對這一人群進行更加全面的病情評估、監護及治療，以避免發生醫學不良事件。