5型巴爾得-別德爾綜合征1例報告并文獻復習

邵瀅霏 董冰子

(1 溫州醫科大學仁濟學院，浙江 溫州 325035；2 青島大學附屬醫院內分泌科)

巴爾得-別德爾綜合征(Bardet-Biedl syndro-me，BBS)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，患者的特點是向心性肥胖、心智損害、視錐-視桿營養不良、軸后性多指、性腺機能減退以及腎臟異常，該病目前至少已經確定了19個致病基因。目前國內報道基因確診的BBS病例約40例，但尚未見存在BBS5基因變異致病的報道[1-2]。另外，腎臟異常和終末期腎功能衰竭是BBS患者的主要死亡原因，存在于絕大多數患者中，但在5型BBS患者中罕見[3]。本研究對1例臨床表現為嚴重腎功能損害的5型BBS患者的表型和基因型進行分析，以期能夠提高臨床醫生對該病的認識。現將結果報告如下。

1 臨床資料

患者，男，31歲，漢族，系孕1產1，足月順產，出生體質量4.2 kg。出生時發現雙手六指畸形(軸后性)、雙足六趾畸形(軸后性)。生后多飲、多尿、多食，體質量增長明顯快于同齡兒童，但學語遲緩。1歲時行雙手多指切除術。4歲時仍有尿床，7歲時發現視力低下伴夜盲，屈光矯正療效不顯著。20歲時在當地查體發現腎功能異常(血肌酐190 μmol/L)、血糖異常和血脂異常，未進一步系統治療。患者于2021年10月就診于青島大學附屬醫院腎病科，體格檢查：身高172 cm，體質量99.0 kg，體質量指數(BMI)33.5 kg/m2，血壓156/90 mmHg，體型肥胖；前額窄，呈特殊面容，頭發稀疏，雙足六趾畸形，雙手小指根部見1 cm左右手術瘢痕；心、肺、腹部檢查均無明顯異常，外生殖器發育正常，步態正常。實驗室檢查結果：血紅蛋白90.0 g/L，血肌酐730 μmol/L，屬慢性腎臟病5期，尿酸613 μmol/L，總膽固醇2.33 mmol/L，三酰甘油0.48 mmol/L，空腹血糖5.54 mmol/L，血鈣2.39 mmol/L，甲狀旁腺激素(PTH)1 345 ng/L，血磷2.21 mmol/L；尿液分析顯示尿蛋白(+)，尿糖()，尿微量白蛋白/肌酐比值為14 mg/g。腎臟CT顯示雙腎縮小伴囊腫樣改變。眼科檢查：右眼視力0.05，左眼視力0.12。因無中心注視無法進行視野檢測。右眼黃斑區見橢圓形萎縮改變，邊界清晰；左眼黃斑區病灶邊界模糊，中心密集黃色斑點，雙眼黃斑病灶周邊呈色素樣改變。眼底熒光造影示雙眼黃斑透見熒光，周圍環狀色素熒光遮蔽。光相干斷層成像術(OCT)顯示雙眼黃斑區視網膜全層萎縮，右眼和左眼的黃斑區視網膜厚度分別為130、125 μm，視網膜電圖顯示視錐和視桿細胞均有不同程度損害。臨床診斷為終末期腎功能衰竭，BBS[視桿-視錐營養不良、肥胖、腎損害、多指(趾)、糖尿病、顱面異常]，繼發性甲狀旁腺功能亢進。治療方案：血液透析治療；采用活性維生素D沖擊治療繼發性甲狀旁腺功能亢進，由于效果欠佳，擇期給予了甲狀旁腺全部切除聯合部分前臂埋置，術后血液中鈣-磷-PTH水平均逐漸恢復正常。患者透析至今，一般情況良好。

該患者父母否認近親結婚。對先證者取外周血2 mL，提取基因組DNA并采用二代測序技術進行全外顯子捕獲和高通量測序，結果顯示BBS5基因有2個雜合變異，分別為c.1A>G(p.Met1?)(NM_152384.3)和1～5號外顯子的大片段缺失[2q31.1區域約8 500 bp雜合缺失c.(?-60)_(386+1_387-1)del]。采集先證者父母外周血2 mL，通過Sanger測序進行致病基因位點的驗證，結果證實c.1A>G(p.Met1?)來自其母親(圖1)；基于二代測序技術進行的大片段拷貝數變異分析證實，1～5號外顯子的大片段缺失[c.(?-60)_(386+1_387-1)del]來自其父親。根據2015年美國遺傳學會(ACMG)遺傳變異分類標準與指南進行分析，2個變異均為致病性變異。另外，發現患者攜帶PKD1新的基因錯義變異c.9331T>A(p.F3111I)(NM_001009944.3，dbSNP rs767845814)，該突變來自其母親；經在線軟件MutationTaster和PolyPhen-2預測該變異有害，但PROVEAN預測為中性；該變異在GnomAD的最小等位基因頻率為0.000 004，該密碼子位點未見其他變異報道；根據2015年ACMG，評估為意義未明變異。

圖1 該家系BBS5突變位點c.1A>G Sanger測序驗證圖Fig.1 Sanger sequencing validation of the c.1A>G mutation site of BBS5 in the family

2 討 論

不同地區BBS的患病率有所不同，但目前仍缺乏亞洲人群的患病率數據。MULLER等[4]發現5型BBS僅占BBS(主要來自高加索人)的2%左右。目前全球共報道5型BBS家系21個，發現變異基因22個，而且報道主要來自中東地區[4-15]，而來自亞洲僅2個家系(日本和菲律賓各1個)[5-6]。中國目前未見確切報道。申金鳳等[16]報道了1例疑似5型BBS的患兒，但其BBS的診斷依據缺乏主要臨床特征和次要臨床特征，而且作為常染色體隱性遺傳性疾病，僅僅發現1個雜合變異c.409T>C(p.Y137H)，不能通過基因診斷確診。劉兵等[17]針對1例BBS家系進行了基因連鎖分析，結果證實發病與BBS5基因連鎖有關，但由于沒有進行BBS5基因測序分析，故不能完全確診。本研究中患者為國內目前唯一通過基因檢測確診的5型BBS病例。

BBS是纖毛病的一種。纖毛是指凸起于真核細胞基體并沿微管軸絲向細胞表面外延的披膜細胞器。纖毛作為細胞信號天線，其在細胞分裂、器官形成和發育分化等生命過程中不可或缺。纖毛組裝缺陷/信號傳導功能障礙均可導致多種“纖毛病”。纖毛組裝及其跨膜受體纖毛內穩態維持均依賴雙向纖毛內運輸(IFT)系統。在雙向IFT的運輸過程中，BBSome通過與IFT偶聯來充當IFT與纖毛跨膜信號蛋白之間的銜接子，使得纖毛跨膜信號蛋白得以依賴IFT系統維持其纖毛內穩態。BBSome是由BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8、BBS9以及BBS18組成的8聚體蛋白復合物，目前發現任何一個亞基雙等位基因突變均可導致BBS。

研究發現，絕大多數5型BBS患者為BBS5基因發生的變異，如無義變異、錯義突變、起始密碼子變異、編碼框位移變異或外顯子大片段缺失，其中錯義變異僅占27%(6/22)，且大多數為純合變異，來自近親結婚家庭。另外，已報道的6個錯義變異中，p.L50R、p.T53I、p.R56G、p.G72S以及p.T183A分別位于BBS5編碼蛋白BBS5的兩個保守PH結構域中，推測可能對BBSome組裝以及纖毛形成有影響。本研究中，發現先證者BBS5基因有2個雜合變異，其中c.1A>G(p.Met1?)是起始密碼子，推測該變異可產生新的起始密碼子，或致蛋白翻譯起始障礙。以往的研究報道還發現有5型BBS患者的其他2種形式(c.1A>T和c.2T>A)的BBS5基因起始密碼子突變，而核苷酸的改變與本例患者不同[4,7-8]。本研究中的先證者攜帶的另1個雜合變異是c.(?_-60)_(386+1_387-1)del(外顯子1～5號的缺失)大片段缺失，為首次發現的變異，預測該變異將導致BBS5基因不能表達。

BBS的臨床診斷標準應該具備以下4項主要臨床特征，或者3個主要特征聯合2個及以上次要特征[3]。主要臨床特征包括視桿-視錐營養不良、軸后性多指(趾)、向心性肥胖、學習困難、性功能下降(男)或者生殖器異常(女)和腎臟異常，次要特征包括學語遲緩、發育遲緩、行為異常、眼睛異常(斜視、白內障)、短指/并指、共濟失調、肌張力過高、糖尿病、口腔頜面部異常、心血管異常、肝臟受累、顱面異常(短頭畸形、前額窄、男性正面禿頂、眼裂短窄、鼻梁下陷、面中部后縮等)。既往報道的5型BBS患者主要臨床表型為視桿-視錐營養不良、肥胖和多指(趾)，僅有4例患者呈現多囊腎、慢性腎功能不全、孤立腎等腎臟異常[4-16]。本研究中患者腎臟表型極為嚴重，已進入終末期腎功能衰竭，考慮可能與以下原因有關：①既往報道的患者多于學齡期確診BBS，而本例患者確診時已經31歲。②本例患者攜帶有PKD1基因的1個錯義變異(p.F3111I)。PKD1為常染色體顯性遺傳性多囊腎致病基因，該突變來自于其母親，雖然其母親無多囊腎改變，但不排除PKD1突變對該患者在5型BBS腎損害的基礎上的二次打擊作用。③其他基因的協同作用，特別是不能排除纖毛病相關基因的協同作用。另外，本例患者在終末期腎功能不全前期存在血糖和血脂異常，但入院時實驗室檢查血糖等生化指標卻均正常，推測原因可能與腎衰竭致胰島素清除減少、胰島素敏感性增加、糖異生減弱及飲食減少有關。

關于BBS的治療方案，GENUIS等[18]對1例BBS10基因突變的患者給予輔酶Q10、肉毒堿、復合維生素B、葉酸、維生素D、精氨酸、酪氨酸和5-羥基色氨酸治療，療效顯著，但僅限于病例報道，無大規模臨床循證證據。也有研究者利用雷帕霉素等化合物在斑馬魚BBS模型中取得了改善腎臟結構和腎功能的成效，但未在哺乳動物中獲得證實。動物實驗的結果提示，局部基因治療(給小鼠模型注射BBS的腺病毒載體)對小鼠的視力具有保護作用，這一研究的臨床轉化應用也值得期待。但本例患者在診斷時已經出現嚴重腎功能不全和視力損害，目前尚無臨床治療特效方法，因此目前的治療措施主要以對癥治療為主。

綜合以上，本研究報道了1例5型BBS患者的臨床特征和表型，表現為肥胖、多指(趾)、視桿-視錐營養不良及腎功能不全，特別是腎功能不全快速進展為終末期腎病的合并癥較罕見，豐富了疾病臨床特征。本例患者的2個BBS5基因突變為新發突變，豐富了人類BBS5基因突變譜和5型BBS臨床表型，為臨床醫生對該病表型特征的認識提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(2021臨審字第009號)。所有試驗過程均遵照2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. TEM 009), and all experimental protocols were carried out by following The 2013 Declaration of Helsinki. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻：董冰子參與了研究設計；邵瀅霏參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。

Contributions： The study was designed byDONGBingzi. The manuscript was drafted and revised bySHAOYingfei. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.