丁苯酞對(duì)腦梗死后腦水腫患者血清Hcy、AQP4、MMP-9水平和神經(jīng)功能的影響

陳艷紅 陳麗芳 張小梅 邊文菲

急性腦梗死（ACI）屬于神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，根據(jù)臨床收治的患者來(lái)看，該病的發(fā)生主要集中在中老年人，而且該病來(lái)勢(shì)洶洶，進(jìn)展速度極快，再加之一些中老年患者本身就患有基礎(chǔ)性疾病，所以導(dǎo)致該病的殘疾率、死亡率呈現(xiàn)出不斷升高趨勢(shì)，成為威脅中老年生命健康安全的重要因素[1-2]。患者一旦出現(xiàn)腦梗死，就會(huì)阻礙腦部血液循環(huán)，加快體內(nèi)過(guò)氧化進(jìn)展，顱內(nèi)谷氨酸鹽水平越來(lái)越高，導(dǎo)致顱內(nèi)有毒物質(zhì)的生成，最終引起腦內(nèi)細(xì)胞壞死、凋亡的情況發(fā)生，損傷患者神經(jīng)功能的同時(shí)，還會(huì)引發(fā)梗死周?chē)霈F(xiàn)腦水腫，致顱內(nèi)高壓，降低細(xì)胞的代謝能力，并對(duì)患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能等產(chǎn)生不良影響[3-4]。鑒于此，臨床中就有必要尋找治療該類(lèi)疾病的有效藥物，以此為患者的生命安全保駕護(hù)航。丁苯酞屬于我國(guó)的新型藥物，在促進(jìn)該類(lèi)患者腦部血管微循環(huán)等方面發(fā)揮著重要作用，而且在保護(hù)患者認(rèn)知功能方面同樣有著顯著效果。經(jīng)臨床不斷地總結(jié)和實(shí)踐可知，丁苯酞在腦卒中的應(yīng)用，不但具有顯著的應(yīng)用效果，而且安全性極高[5-6]。本次研究希望通過(guò)觀(guān)察丁苯酞對(duì)腦梗死后腦水腫患者血清Hcy、AQP4、MMP-9 水平和神經(jīng)功能的影響，來(lái)為ACI 腦水腫患者的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次研究納入上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院2019 年1 月-2021 年12 月96 例腦梗死后腦水腫患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)CT 確診；（2）首次發(fā)病直至患者辦理入院手續(xù)時(shí)間不超過(guò)3 d；（3）年齡40～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顱內(nèi)出血；（2）嚴(yán)重意識(shí)障礙；（3）合并嚴(yán)重心肝腎功能不全。隨機(jī)分為對(duì)照組（n=48）和觀(guān)察組（n=48）。患者知曉本研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)，且本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展該研究。

1.2 治療方法 對(duì)照組：替米沙坦片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：天津華津制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051847，規(guī)格：40 mg×14 片）40 mg/（次·d），降血壓。辛伐他汀片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：山東鑫齊藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084420，規(guī)格：20 mg×14 片）5～10 mg/（次·d），降低血脂。腸溶阿司匹林片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：意大利Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg×30 片）100 mg/次，1 次/d，抗血小板。甘露醇（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海百特醫(yī)療用品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003300，規(guī)格：250 mL∶50 g），125 mL/12 h，靜脈注射脫水。

觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)治療上給予口服丁苯酞膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g×24 粒）；嚴(yán)格按照醫(yī)囑和說(shuō)明書(shū)要求服用該藥物，即早中晚各一次，2 粒/次。

兩組均持續(xù)治療28 d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組療效：分為治愈、顯效、有效、無(wú)效及惡化。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分減少程度來(lái)確定治療效果。NIHSS 評(píng)分減少率=（干預(yù) 前NIHSS 評(píng) 分-干預(yù)后NIHSS 評(píng) 分）/ 干 預(yù)前NIHSS 評(píng)分，治愈：NIHSS 評(píng)分減少率≥90%；顯 效：50%≤NIHSS 評(píng)分減少率＜90%；有 效：15%≤NIHSS 評(píng)分減少率＜50%；無(wú)效：NIHSS 評(píng)分減少率＜15%；惡化：轉(zhuǎn)外科治療或死亡。總有效=治愈+顯效+有效。（2）NIHSS 評(píng)分變化：滿(mǎn)分42 分，分值與神經(jīng)功能損傷情況呈正比，分?jǐn)?shù)越高代表?yè)p傷情況越嚴(yán)重。（3）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分變化：滿(mǎn)分30 分，患者評(píng)分越低，代表其損傷情況就愈顯著。（4）采取兩組患者治療前及治療28 d 后空腹靜脈血3 mL，離心分離血漿后-20 ℃保存待測(cè)。利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISE）法檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）、水通道蛋白4（AQP4）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：頭暈頭痛、惡性嘔吐、腹痛腹瀉、出血四種情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用（）表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀(guān)察組：男女性別構(gòu)成比例為32∶16，年齡50～79 歲，平均（58.50±9.15）歲；病 程20～48 h，平 均（33.71±5.43）h；神經(jīng)功能缺損評(píng)分平均（20.95±4.30）分。對(duì)照組：男女性別構(gòu)成比例為34∶14，年齡48～77歲，平均（59.33±8.66）歲；病程20～48 h，平均（34.73±5.16）h；神經(jīng)功能缺損評(píng)分平均（20.47±4.63）分。兩組基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀(guān)察組治療總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.800，P=0.028），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7、14、28 d，兩組NIHSS 評(píng)分均低于治療前，且觀(guān)察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療7 d 比較，P＜0.05；△與治療14 d 比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較 治療前，兩組MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7、14、28 d，兩組MMSE 評(píng)分均高于治療前，且觀(guān)察組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療7 d 比較，P＜0.05；△與治療14 d 比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9 變化情況 治療前，兩組血清Hcy、AQP4、MMP-9 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Hcy、AQP4、MMP-9 均低于治療前，且觀(guān)察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9比較（）

表4 兩組治療前后血清Hcy、AQP4、MMP-9比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.549，P=0.459），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

ACI 患者恢復(fù)階段會(huì)出現(xiàn)諸多后遺癥，其中最為多見(jiàn)的就是認(rèn)知功能障礙，這已然成為臨床中不爭(zhēng)的事實(shí)，其具體發(fā)病的機(jī)制仍不完全清楚，有研究表明，乙酰膽堿釋放能力減弱，會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成極大的損傷[7-9]。丁苯酞在我國(guó)屬于新型的藥物，在對(duì)線(xiàn)粒體功能改善，降低腦細(xì)胞死亡發(fā)生率方面均發(fā)揮著積極的作用。不但如此，該藥物還對(duì)恢復(fù)腦部微循環(huán)有著不錯(cuò)的效果，改善記憶障礙[10-11]。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞治療患者臨床總有效率達(dá)到91.67%，表明丁苯酞治療腦梗死后腦水腫患者效果不錯(cuò)。朱燁等[12]研究結(jié)果顯示，丁苯酞能夠提高ACI 患者臨床治療效果，與本研究結(jié)果接近。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療后，兩組研究對(duì)象的NIHSS 評(píng)分均下降，MMSE 升高，而丁苯酞對(duì)患者NIHSS 和MMSE 評(píng)分的影響更顯著，證明丁苯酞能夠有效改善患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能。相關(guān)研究顯示丁苯酞在認(rèn)知功能障礙患者中的應(yīng)用，可以有效提高其認(rèn)知能力[13]，并且該藥物能夠?qū)€(xiàn)粒體起到一定的保護(hù)作用，可以在降低腦細(xì)胞死亡方面發(fā)揮著顯著效果[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療28 d 后，患者血清中Hcy、MMP-9、AQP4 水平均下降，且丁苯酞治療后Hcy、MMP-9、AQP4 水平降低更顯著，表明丁苯酞調(diào)控Hcy、MMP-9、AQP4 水平變化的效果更佳，其可能原因是丁苯酞通過(guò)降低Hcy 水平，抑制腦組織中氧自由基的生成，降低對(duì)血管內(nèi)皮功能的毒害作用，減少血栓的形成及血管平滑肌增殖，同時(shí)降低了MMP-9 和AQP4 蛋白的水平，恢復(fù)了血腦屏障功能，緩解了血管源性及細(xì)胞毒性腦水腫引起的神經(jīng)元凋亡，避免進(jìn)一步對(duì)腦組織的損傷。Hcy 水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，考慮是受到動(dòng)脈粥樣硬化的影響，Hcy 氧化后產(chǎn)物會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成極大的損傷，然后引起血小板凝集情況的發(fā)生，使血液成分發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成，增加ACI 發(fā)生率[15]，所以，要想更好地評(píng)估ACI 患者病情進(jìn)展情況，然后精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其預(yù)后效果，臨床中經(jīng)常通過(guò)Hcy 水平來(lái)對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)[16]。ACI 會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧缺血，弱化血腦屏障功能，最終出現(xiàn)血管源性腦水腫情況，同時(shí)血腦屏障進(jìn)一步損傷后，出血及損傷細(xì)胞中釋放的大量炎性細(xì)胞因子就會(huì)進(jìn)入腦細(xì)胞中損傷腦組織，倘若病情繼續(xù)發(fā)展，則會(huì)形成細(xì)胞毒性腦水腫，所以在腦水腫的治療上，就突顯出了抑制MMP-9 水平的重要性[17]。AQP4 屬于水通道蛋白，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，并可以調(diào)控其腦組織水分，所以在細(xì)胞毒性腦水腫的重要性不言而喻[18-19]。宋軼群等[20]研究表明，采取丁苯酞方法治療后，Hcy 和MMP-9 水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，且與患者M(jìn)MSE 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，由此可見(jiàn)，對(duì)于ACI 患者而言，要想避免其認(rèn)知功能受到損傷，就非常有必要通過(guò)降低Hcy 和MMP-9 水平來(lái)達(dá)到目標(biāo)，符合該研究結(jié)果。

綜上所述，丁苯酞屬于我國(guó)新型的治療腦梗死的化學(xué)藥物，能夠有效控制Hcy、MMP-9、AQP4等水平，有效控制腦水腫的進(jìn)一步發(fā)展，有效遏制腦組織損傷的情況發(fā)生，防止患者喪失神經(jīng)及認(rèn)知功能，而且也不會(huì)傷害患者的身體。但為了更好地佐證丁苯酞的臨床效果，仍需要更多的樣本來(lái)研究，以此有效明確該藥物在臨床應(yīng)用中的可行性。