CXCL17調控肝細胞癌發生發展的作用機制研究進展

念家輝，浦澗

(1.右江民族醫學院附屬醫院肝膽外科，廣西百色 533000；2.右江民族醫學院研究生學院，廣西百色 533000)

原發性肝癌是全球第六大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因，是一種高發病率、高死亡率的癌癥，特別好發于亞洲東部男性[1]，其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在原發性肝癌中占據90%的比例。在肝細胞癌的研究進展中，趨化因子在疾病的發生發展中起著關鍵的作用。CXC族趨化因子配體17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)是一個與黏膜相關的內環境穩定趨化因子，因為其對血管生成有調控作用以及對樹突狀細胞和單核細胞有趨化作用而被命名，分別是血管內皮生長因子相關趨化因子1(VEGF-correlated chemokine 1, VCC-1)[2]、樹突狀細胞和單核細胞趨化因子樣蛋白(dendritic cell and monocyte chemokine-like protein，DMC)[3]。本文將CXCL17與肝細胞癌的相關研究進展進行綜述，對其臨床運用以及作用機制做系統總結，有利于為進一步的應用提供豐富的理論依據。

1 CXCL17的結構與功能

1.1 CXCL17的結構人類CXCL17是一種堿性多功能分泌蛋白(pI≈10.9)，編碼基因位于染色體19q13.2，CXCL17前體蛋白包含6個半胱氨酸殘基，由于二硫鍵在結構上與CXCL8相似，并且分子結構中存在保守的Cys-X-Cys序列，該序列也是趨化因子CXC亞家族蛋白質的特征，因此CXCL17歸屬于細胞因子中的趨化因子CXC亞家族。CXCL17前體蛋白是由119個氨基酸組成，估計蛋白分子量為13.8 KD，前體蛋白可以在翻譯后切割，從氨基末端結構域中去除了22個氨基酸(其中包含兩個半胱氨酸殘基)，經過這一過程人體產生11.4 KD的成熟蛋白[4]——CXCL17，成熟的CXCL17對單核細胞和巨噬細胞的趨化作用更強。

1.2 CXCL17的功能CXCL17不僅對免疫細胞具有趨化作用，還具有抗炎活性作用[5-6]，甚至對不同種類的細菌和真菌表現出抗菌活性[7]。此外，CXCL17與其他CXC趨化因子功能類似，都在血管生成中起重要作用[2]。對目前已知的基礎研究和臨床研究結果分析，表明CXCL17與多種腫瘤的發生發展、臨床病理特征相關。由此可見，CXCL17的影響廣泛，在不同類型的腫瘤細胞中發揮著不同程度的抗細胞凋亡及促癌作用，參與不同系統疾病的發生發展，尤其是在腫瘤研究中，應該關注它成為治療靶點的可能性。

2 CXCL17與肝細胞癌

肝細胞癌的發生、發展及轉移是一個多細胞、多因子共同作用的結果，但該領域的未知因素還有待探索[8]，尤其是在肝細胞癌治療靶點的挖掘上，而且對于肝細胞癌具體的機制仍知之甚少，在這樣的研究環境中，CXC趨化因子有望為肝細胞癌的臨床治療提供新的治療靶點。與腫瘤相關的趨化因子被認為在原發性和繼發性疾病中至少發揮五種生物學作用：(1)控制免疫和炎癥細胞浸潤到腫瘤中，尤其是在炎癥期間；(2)影響腫瘤內的免疫反應；(3)調節血管生成；(4)作為自分泌或旁分泌的生長和存活因子；(5)控制腫瘤細胞自身的運動。許多CXC趨化因子的表達可能影響腫瘤進展[9]。

在基礎研究中，CXCL17被首次發現時，就有研究者致力于觀察其在肝癌細胞中的差異表達。我國學者對8種不同的肝細胞癌株進行研究，結果發現CXCL17在不同的肝細胞癌細胞株中的表達并不一致，SUN398的CXCL17 mRNA相對表達量最高，在其余的一些肝細胞癌細胞株SUN387、SUN449、SUN423、HepG2、PLC5中也有不同程度的表達，但是在肝細胞癌細胞株Hep3B和Huh7中卻幾乎不表達；此外，肝癌癌腫與癌旁組織間表達存在顯著性差異，癌組織的表達量明顯更多[10]。其他研究團隊對肝細胞癌細胞株SMMC7721中的CXCL17表達量進行調控，發現上調人肝癌細胞SMMC7721中的CXCL17能夠促進SMMC7721細胞生長、增殖和侵襲能力[11]；抑制CXCL17在SMMC7721細胞中的表達，能夠在一定程度上抑制該細胞的體外增殖能力和體內成瘤能力[12]。在臨床研究中，發現肝癌患者術前血、尿中的CXCL17濃度高于正常人和肝硬化患者，肝癌患者術后7天內的血、尿中CXCL17濃度要顯著高于術前，肝癌組織中CXCL17的陽性率高于癌旁組織和肝硬化組織，除此之外，肝癌組織中CXCL17的表達還與癌栓形成和TNM分期相關[13]。HCC術后患者CXCL17的表達量越高，那么總生存期和無進展生存期就會越短。無論腫瘤分化程度、腫瘤大小、TNM分期、天冬氨酸轉氨酶和AFP水平如何，癌旁組織中的CXCL17都是復發的良好預測因子[14]。

總之，綜合以上基礎實驗中不同肝癌細胞株以及臨床組織標本，它們都共同指向CXCL17和肝細胞癌密切相關，其有可能參與肝癌的進展和轉移，甚至在肝癌分期、腫瘤大小、癌栓形成及復發等方面起到關鍵性作用，有潛質作為肝癌預后評估的可靠指標。

3 CXCL17對肝臟腫瘤微環境的調控作用

趨化因子通過在腫瘤微環境(TME)中招募免疫細胞，參與惡性腫瘤的免疫調控。除了調節免疫應答，趨化因子還調節血管生成和腫瘤細胞的增殖和遷移。肝癌細胞能夠通過改變和維持周圍生存環境，從而為自身生長、發展提供條件，肝癌細胞產生和生存的復雜環境被稱為肝臟腫瘤微環境，肝臟腫瘤微環境由細胞部分和非細胞部分組成[15]。

3.1 CXCL17對免疫細胞的調控作用目前肝細胞癌的發病機制不完全清楚，但是普遍的共識認為在肝臟腫瘤微環境中，抗腫瘤免疫作用的失衡與免疫逃逸的發生明顯有關。趨化因子對于引導免疫細胞遷移至關重要，正常情況下趨化因子可以產生并提供有效的抗腫瘤免疫反應；然而，趨化因子有時也參與一些免疫細胞的產生和募集，這些細胞共同作用促成腫瘤微環境，最終導致免疫抑制和腫瘤發展[16]。

3.1.1 CD4+T淋巴細胞CXCL17表達與免疫細胞浸潤之間存在聯系，在肝細胞癌中CD4+T細胞所占百分比和CXCL17表達量呈負相關，而CD68+巨噬細胞所占百分比和CXCL17表達量呈正相關，CXCL17可能負調節CD4+T細胞浸潤[17]。CD4+T細胞在免疫系統中發揮至關重要的作用，在肝損傷的初始階段具有不可或缺的作用，其外周血中細胞數量在肝細胞癌患者和正常人之間差異明顯，肝細胞癌患者少于正常人[18]，它也在肝細胞癌TME浸潤的免疫細胞中占很大比例。CD4+T細胞對患者的生存和預后有顯著影響，并且和臨床免疫治療、化療的療效緊密相關[19]，值得一提的是，慢性乙型肝炎病毒似乎能抑制CD4+T細胞的數量和功能[20]。由此可見， CXCL17可能是通過下調CD4+T細胞浸潤，從而促使肝細胞癌的進展，影響患者的生存期限。

3.1.2 腫瘤相關巨噬細胞單核巨噬細胞是免疫系統組成部分之一，單核細胞的極化方向與肝細胞癌發生密切相關，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)一般也被稱為M2型巨噬細胞，相對于M1型巨噬細胞的強大抗菌功能和抑癌作用來說，M2型巨噬細胞則表現出抗炎功能和通過多種方式促進肝細胞癌發展的作用[21]。在肝臟腫瘤微環境中大多數浸潤的巨噬細胞是M2型，CXCL17對肝細胞癌中CD68+巨噬細胞的募集有正向調節作用[17]。現在的觀點普遍認為M2型巨噬細胞能夠引起和促進肝細胞癌的發生發展、侵襲、轉移等，細胞因子IL-4、IL-13能夠有效地誘導出M2型巨噬細胞[22]，而CXCL17作為最新發現的趨化因子也可能擁有這方面的能力。在近期一項研究中，CXCL17也被證實參與了巨噬細胞的極化，其作為microRNA-15a-5p的靶標能夠使單核細胞向M2型巨噬細胞分化，從而促進肝細胞癌遷移、侵襲和上皮間充質轉化(EMT)的過程[23]。

免疫應答的失衡一直被認為與腫瘤發生發展有關，CXCL17對不同類型的免疫細胞趨化能力不同，這將對肝臟腫瘤微環境產生影響，進而影響肝細胞癌進程，最終導致肝癌患者的生存期限不同程度縮短。

3.2 CXCL17對血管生成的調控作用新生血管能夠為癌灶供養以及輸送營養物質，進而對多種腫瘤的進展產生影響，因此血管生成與腫瘤生長之間有著密切的聯系[24]。人體內多器官的內皮細胞都表現出了CXCL17的高表達性，另外，CXCL17在小鼠的血管瘤內皮細胞中的表達量與血管生成表現出正相關。除內皮細胞和上皮細胞外，過表達CXCL17的人急性單核細胞白血病細胞增殖加劇，細胞培養基中的血管內皮生長因子A的mRNA或蛋白質水平隨著CXCL17表達量的增加而增加。

肝細胞癌同其他一些實體腫瘤一樣依賴著氧氣和營養物質的供給，其自身的生長離不開瘤體血管生成，血管生成失調與肝細胞癌的發展和轉移密不可分[25]。已知有幾種CXC趨化因子，特別是CXCL1和CXCL8[26]，可作為腫瘤的血管生成因子發揮作用。CXCL17不僅能趨化、募集免疫和炎癥細胞，越來越多的證據也表明了CXCL17能夠調節肝細胞癌內血管生成。正常人和肝細胞癌患者體內CXCL17的水平有明顯差異，實驗結果表明CXCL17是 miR-325-3p的直接靶點，部分介導miR-325-3p對HCC增殖、遷移、侵襲和血管生成的影響[27]，CXCL17表現出可以促進血管生成，這也和CXCL17在乳腺癌、結腸癌中通過調節血管內皮生長因子促進血管生成的結果一致[11]。血管生成在腫瘤的生長中至關重要，抗血管生成靶向藥因其自身不易產生耐藥的特點而備受矚目，而CXCL17也許就是此類靶向藥的有效靶點之一。

4 CXCL17的受體和前景

CXCL17相關通路和受體現在還處于飽受爭議的情況，雖然有研究報道G蛋白偶聯受體35(GPR35)是一種新的趨化因子受體,并將其命名為趨化因子(C-X-C基序)受體8(CXCR8)，認為它是CXCL17的受體[4]。在這之后，英國的科研學者在報道的基礎上進行研究，發現CXCL17無法通過人GPR35的同工型促進G蛋白介導的信號傳導，無論是GPR35A還是GPR35b。這些研究表明，至少在異源轉染細胞系統中，CXCL17不能作為人GPR35的激動劑[28]。CXCL17及其受體因其存在的矛盾而仍處于研究熱點，GPR35不僅在肝細胞癌中被作為CXCL17的受體，還在其他癌癥的研究中被作為CXCL17的受體出現，甚至被用來預測結腸癌的預后[11，27]。CXCL17受體的鑒定可能會提供一個潛在的治療靶點，因此關于GPR35是CXCL17受體的報道值得被仔細關注，有豐富的研究前景。

5 總結與展望

綜上所述，CXCL17是一種新型CXC趨化因子，在肝細胞癌組織中高表達，且在肝細胞癌的發生發展過程中有促進作用。CXCL17的過表達對免疫細胞有招募作用，在肝細胞癌中調節免疫應答、促進血管生成、誘導EMT等，共同影響肝臟腫瘤微環境。現在的研究對這種趨化因子的功能知之甚少，特別是受體的研究還處于初級階段，CXCL17的臨床意義也在很大程度上未知，將來有望成為肝癌血清檢測標志物、評價預后的指標和治療肝細胞癌的新靶點，為臨床肝癌研究提供新思路、新方向。