痛瀉要方聯合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型潰瘍性結腸炎的臨床觀察*

劉新紅 賴沁 王志良 杜薇 葉茂

（江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，發病率在全球范圍內呈上升趨勢[1]。UC以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點，通常表現為腹痛腹瀉、里急后重、黏液膿血便，還可見關節、肝膽系統、口腔、皮膚、眼部、腎臟、深靜脈等腸外表現。UC具有發作期與緩解期交替、病程長、復發率高、治療費用高等特點。病情遷延難愈不但給患者帶來了生理及心理上的痛苦，還增加了患者發生結直腸癌變的風險[2]。一項對我國多中心回顧性研究報道顯示UC患者結直腸癌癌變率為0.81%[3]。因此需對本病盡早診治，延緩病情進展，降低復發率，以改善預后、避免惡性病變。目前對于輕度至中度UC的西醫治療往往選擇氨基水楊酸制劑，其中有傳統的柳氮磺吡啶（SASP）和其他各種不同類型的5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑。SASP代謝后變成5-ASA，其療效與5-ASA藥物相似，但需要更高的SASP劑量才能提供同等劑量的5-ASA。同時耐受性較差，并可能出現罕見的腎損害[4]。臨床美沙拉嗪的使用更為廣泛，但美沙拉嗪不能完全控制UC的進展和復發，存在副作用大、價格昂貴、效果不顯著等缺陷。近年來，中西醫結合治療UC，獲得了良好的療效[5～6]，為UC的治療提供了新方向。本研究探討痛瀉要方聯合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC的療效及安全性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將江西中醫藥大學附屬醫院2021年1～10月收治的40例肝郁脾虛型UC患者，按隨機數字表法分為對照組和治療組，各20例。兩組患者的一般資料比較無顯著差異（P＞0.05）,具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例） 女（例） 平均年齡（歲）病變范圍[例（%）]左半結腸 直腸 廣泛結腸治療組對照組20 20 12 11 89 42.69±2.54 41.83±2.82 4.56±0.22 4.52±0.25 7（35）8（40）13（65）12（60）6（30）7（35）10（50）11（55）4（20）2（10）平均病史（年）病情分期[例（%）]活動期 緩解期

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[7]（2018年）中UC的診斷標準。中醫辨證標準：參照《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見》[8]（2017）中肝郁脾虛證的辯證標準。

1.3 入組標準 納入標準：患者同時符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準；年齡30～75歲；根據改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型[7]屬于輕、中度；患者已知情本研究并自愿簽署知情同意書；意識清醒，無精神障礙。排除標準：特異性感染性結腸炎者；重度焦慮、抑郁（醫院焦慮抑郁量表HADS評分15～21分），就診前1個月內服用抗焦慮、抑郁藥者；嚴重心、腦、肝、腎等其他系統疾病或危重病者；胃腸道功能性疾病、胃腸道腫瘤等其他消化系統疾病者；入組前1個月內有糖皮質激素、生物制劑或免疫抑制劑治療史者；妊娠、哺乳期女性或近期有備孕意愿者；其他激素依賴或抵抗者；對美沙拉嗪過敏或有過敏體質者；近3個月參加過其他藥物臨床研究者。

1.4 治療方法 對照組選擇氨基水楊酸制劑中的美沙拉嗪腸溶片（國藥準字H19980148）為基礎治療藥物，用法：口服，緩解期0.5 g/次，4次/d，活動期1 g/次，4次/d；治療組在對照組基礎上同時口服痛瀉要方，處方：炒白術15 g、炒芍藥12 g、炒陳皮10 g和防風10 g，每劑水煎2次，每次濃縮至200 ml。用法：1劑/d，2次/d，分早晚飯后1 h溫服。兩組療程均為8周。治療期間清淡飲食，避免進食刺激性食物，保持心情舒暢，避免情緒波動。

1.5 觀察指標（1）臨床療效。完全緩解：臨床癥狀消失，腸鏡復查黏膜大致正常；有效：臨床癥狀基本消失，腸鏡復查見黏膜輕度炎癥或假息肉形成；無效：治療后臨床癥狀、腸鏡和病理結果均無改善。總有效率=（完全緩解例數+有效例數）/總例數×100%。（2）治療前后中醫證候評分。參考《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見》[8]（2017年）中肝郁脾虛型的證候，將主要癥狀腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重按照無、輕、中、重程度分別記0、2、4、6分。記分與癥狀呈正相關。采用尼莫地平法計算療效：療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。當療效指數≥95%為臨床緩解；70%≤療效指數＜95%為顯效；30%≤療效指數＜70%為有效；療效指數＜30%為無效。總有效率=（臨床緩解例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（3）疾病活動度。采用改良梅奧（Mayo）評分[7]評估，分為4個方面，包含排便次數、便血、內鏡發現和醫師總體評價，每項按正常、輕、中、重程度分別記為0、1、2、3分。正常：總分≤2分且無單項評分＞1分；輕度：總分3～5分；中度：總分6～10分；重度：總分11～12分。（4）腸鏡評分。采用Baron法[9]評估患者治療前后的電子腸鏡檢測結果。根據腸黏膜的表現和出血情況，從輕到重分別記0、1、2、3分。（5）黏膜組織學。選擇Geboes指數法[10]，分數越低反映腸黏膜修復狀態越好。（6）炎癥因子及凝血指標。檢測C反應蛋白（CRP）和凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FBG）、D-二聚體（D-D）。（7）心理狀態。選擇綜合醫院焦慮抑郁量表評估，量表包括7項焦慮評價和7項抑郁評價。總分0～7分表示正常；8～10分表示輕度抑郁或焦慮；11～14分表示中度抑郁或焦慮；15～21分為重度抑郁或焦慮。在治療前、治療8周后各進行一次心理狀態評估，認真記錄患者評估結果。

1.6 統計學方法 數據選擇SPSS25.0統計學軟件進行處理和分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為95.00%，對照組總有效率為70.00%，治療組總有效率優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫證候評分比較 治療后兩組各項中醫證候評分及總積分均較治療前顯著降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n 時間 腹痛 腹瀉 膿血便 里急后重 總積分治療組對照組20 20治療前治療后治療前治療后3.62±1.38 0.82±0.36△*3.57±1.41 1.32±0.24△4.39±1.12 1.12±0.41△*4.32±1.28 1.89±0.57△3.65±1.45 0.93±0.32△*3.71±1.41 1.52±0.49△3.45±1.67 0.85±0.13△*3.49±1.55 1.22±0.34△14.76±2.43 3.32±1.83△*14.62±2.35 5.75±1.91△

2.3 兩組中醫證候療效比較 治療組中醫證候總有效率為95.00%，對照組為65.00%，兩組組間比較差異顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組中醫證候療效比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后疾病活動度、腸鏡評分及黏膜組織學評分比較 治療后兩組Mayo評分、Baron評分、Geboes指數均顯著低于治療前，且治療組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后疾病活動度、腸鏡評分及黏膜組織學評分比較（分，±s）

表5 兩組治療前后疾病活動度、腸鏡評分及黏膜組織學評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n時間Mayo評分Baron評分Geboes指數治療組對照組20 20治療前治療后治療前治療后8.25±1.82 2.64±0.51△*8.30±1.77 4.32±0.68△3.13±0.63 0.67±0.14△*3.09±0.81 1.33±0.45△4.79±0.72 1.38±0.32△*4.85±0.47 2.34±0.57△

2.5 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標比較 治療后兩組CRP、PT、FBG、D-D水平較治療前降低，且治療組低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組APTT時間較治療前延長，無明顯差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標比較（±s）

表6 兩組治療前后炎癥因子及凝血指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n CRP（mg/L）治療前 治療后PT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后FBG（g/L）治療前 治療后D-D（mg/L）治療前 治療后治療組對照組20 20 26.34±2.58 26.72±2.17 12.27±1.72△*18.14±2.04△17.52±3.13 17.61±3.17 9.65±0.83△*13.80±1.75△29.32±1.37 29.57±1.22 34.61±2.23△34.16±2.49△4.87±0.62 5.04±0.57 3.59±0.43△*4.58±0.35△0.78±0.06 0.79±0.08 0.23±0.15△*0.52±0.11△

2.6 兩組治療前后心理狀態評估比較 治療后兩組焦慮、抑郁評分較治療前均有明顯改善，且治療組改善優于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組治療前后心理狀態評估比較（分，±s）

表7 兩組治療前后心理狀態評估比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 n 時間 焦慮評分 抑郁評分治療組對照組20 20治療前治療后治療前治療后9.23±1.51 5.14±1.36△*9.17±1.47 7.63±1.62△8.46±1.83 5.32±1.55△*8.42±1.77 7.11±0.84△

2.7 兩組治療后不良反應發生率比較 比較兩組治療后不良反應發生率，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表8。

表8 兩組治療后不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

UC在1859年被Samuel Wilks首次描述。UC是炎癥性腸病的一種類型，其特點是持續性和彌漫性炎癥，局限于結腸黏膜，并從直腸向近端延伸。UC不存在性別差異，可以在任何年齡發病，其發病高峰年齡為30～40歲。UC病程長、復發率高，對社會、醫療資源構成了重大負擔，同時嚴重影響患者的日常生活和精神狀態。當前醫學界對UC的發病機制還沒有達成共識，其發生可能和遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫反應失調和環境因素相關。這些變化導致腸道微生物組的改變和黏膜免疫系統的失調，從而導致UC的發生。UC治療主要目的是誘導并維持緩解，其定義為臨床癥狀的消除和內鏡愈合，同時以防止殘疾、結腸切除和結直腸癌為長期目標。在臨床中美沙拉嗪腸溶片是治療輕、中度UC最常用的處方藥。該制劑主要是通過抑制環氧化酶，影響腸道黏膜前列腺素的合成以及降低白三烯的含量，從而抑制免疫細胞免疫反應、腸黏膜炎癥，加快腸道黏膜損傷的修復，最終控制UC發作和維持緩解[11～12]。雖然美沙拉嗪療效顯著，但由于疾病的慢性特征，長期使用存在肝腎毒性、藥物依賴、產生耐受、治療費用昂貴等問題，且長期治療療效一般，停藥后復發率較高。因此尋求更好的治療方案成為UC的研究熱點。

UC在中醫中沒有確切的病名，根據其臨床癥狀、發病特點結合歷代醫家文獻，可將其歸為“泄瀉、腸風、腸癖、痢疾、五更瀉”等范疇。潰結病位在大腸，其發生發展涉及肝、脾兩臟，病機為本虛標實。五行中肝屬木，脾屬土，肝木能抑制脾土。當肝氣亢逆，疏泄太過時，木乘土，導致脾氣虛。脾氣虛衰，為濕所困，脾失健運，水濕停聚于體內，下注大腸，影響大腸傳化糟粕及主津的功能，發為本病。鑒于本病肝脾不和的特點，治法宜為補脾抑肝，祛濕止瀉，本研究選擇痛瀉要方治療正與此治法契合。痛瀉要方最早載于《丹溪心法》，該書為“金元四大家”之一朱震亨的著作。痛瀉要方由白術、白芍、防風、陳皮四味中藥組合而成，書中載“治痛泄”。《醫方集解》中痛瀉要方方義為：“白術苦燥濕，甘補脾，溫和中；芍藥寒瀉肝火，酸斂逆氣，緩中止痛；防風辛能散肝，香能舒脾，風能勝濕，為理脾引經要藥；陳皮辛能利氣，炒香尤能燥濕醒脾，使氣行則痛止，數者皆以瀉木而益土也。”全方標本兼顧，共奏瀉木益土，勝濕止瀉，理氣止痛之功。現代藥理學研究表明，白術對胃腸道功能有雙向調節作用，還能調節腸道菌群多樣性及結構，調節腸道菌群和宿主的代謝實現腸道正常菌群平衡[13]，朱杭溢等[14]發現白術水煎液可以調節UC模型大鼠Th細胞相關因子失調，增強T細胞殺傷炎癥因子的作用，加快腸黏膜潰瘍損傷的修復，白術提取物通過調控多條信號通路發揮抗炎作用[15]；白芍提取物有緩解大鼠實驗性結腸炎的癥狀及炎癥損傷的作用[16]，還能降低血小板的粘附，縮短纖維蛋白原形成的時間，從而抑制血栓生成[17]，此外白芍還具有抗炎、鎮痛、鎮靜、抗抑郁、保肝等藥理作用[18～20]；陳皮可以雙向調節胃腸平滑肌,既能抑制,也能興奮,具體看消化道的機能狀態[21]，這為陳皮在UC的治療中發揮健脾、降逆、止吐、止瀉、除痛的功效貢獻了強有力的支撐。此外賀燕林等[22]發現陳皮醇提取液、陳皮水提取液和陳皮苷都能降低RAW264.7炎癥模型細胞NO的釋放量，且對細胞活力無影響，表明其抗炎作用明顯。藥理學研究表明防風有抗凝的功能，其正丁醇萃取物明顯抑制家兔血小板的聚集，抑制血栓形成[23]。此外防風還有解熱鎮痛、鎮靜作用，以及明顯的抗炎、抑菌、抗腫瘤活性、抗氧化和免疫增強活性[24]。

本研究結果顯示，治療組臨床總有效率及中醫證候總有效率優于對照組，且治療后中醫證候各項評分及總評分、疾病活動度、腸鏡評分、黏膜組織學評分的下降幅度明顯優于對照組，說明痛瀉要方聯合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC患者的療效優于單用美沙拉嗪腸溶片治療，能明顯減輕臨床癥狀，有效改善中醫證候，降低疾病活動度，加快腸黏膜修復。本研究還檢測了炎癥因子CRP和凝血相關的PT、APTT、FBG、D-D等生化指標。炎癥因子和UC的發生發展密切相關，炎癥因子的升高可能會破壞腸道黏膜屏障，最終導致潰瘍。CRP是臨床中常用于檢測炎癥反應輕重程度的敏感指標，當機體處于炎癥狀態時，其數值會迅速升高，檢測該指標對判斷UC疾病活動度、病情預后和藥物療效起輔助作用。本研究結果顯示兩組CRP水平顯著低于治療前，且治療組的降低幅度大于對照組，證明痛瀉要方與美沙拉嗪腸溶片聯用對調節炎癥因子表達水平效果顯著，其作用機理可能是通過降低CRP水平，減輕機體的炎癥反應,從而促進黏膜的愈合來發揮治療作用。UC患者有明顯的血液高凝狀態，存在微血管損傷和腸道微血栓并發癥的危險因素，甚至可能引發腸道黏膜出血或壞死。因此凝血指標對評估UC患者的病情以及藥物治療效果有一定的價值。本研究治療后兩組PT、APTT、FBG、D-D水平均比治療前顯著下降，且治療組PT、FBG、D-D水平低于對照組，說明兩藥聯用對減輕UC患者血液高凝狀態、降低血栓發生率優于單純西藥治療。UC遷延難愈、反復發作的特點嚴重影響患者心理狀態，而心理狀態又反作用于腸道功能，影響病情發展。因此在治療過程中需改善患者的心理狀態。本研究治療前兩組患者都處于焦慮及抑郁狀態，治療后焦慮、抑郁評分均明顯降低，且治療組降低幅度超對照組，說明治療組對心理狀態的調節優于對照組。情志和肝的功能密切相關,痛瀉要方可能是通過疏肝調節情志，來緩解患者的焦慮及抑郁情緒，使其恢復到相對正常的心理狀態。

綜上所述，痛瀉要方聯合美沙拉嗪腸溶片治療肝郁脾虛型UC患者的療效確切，優于單純西藥治療，能有效減輕臨床癥狀，改善腸黏膜組織學損傷，減輕腸道炎癥反應，加快黏膜修復，降低血栓發生率，延緩病情進展，并改善患者的焦慮、抑郁狀態。且痛瀉要方組方精簡、安全可靠，值得臨床應用及推廣。