西妥昔單抗治療不可切除結直腸癌肝轉移患者的效果

杜志龍

（河南省新密市第一人民醫院腫瘤科 新密 452370）

結直腸癌指起病于大腸上皮細胞的癌癥，在疾病早期大多無明顯臨床癥狀，大多數患者確診時已處于疾病晚期，且病灶已發生轉移，其中肝臟轉移是直腸癌病灶常見的轉移方式[1]。針對肝臟早期轉移臨床多采用手術切除治療以緩解患者病情，但對不可切除結直腸癌肝轉移的患者而言，手術的臨床效果較差，因此臨床醫師大多采用化療來緩解患者病情，延緩疾病進展，進而降低患者的疼痛程度[2]。目前FOLFOX方案是臨床治療結直腸癌肝轉移患者最常用的診療方案之一，該治療方案能夠有效消殺腫瘤細胞，但在臨床實踐中發現，實施該治療方案的患者生存周期仍無法達到預期效果，治療效果存在一定提升空間。近年來，部分學者發現靶向抗血管生成藥物在結直腸癌肝轉移患者中存在顯著療效[3]。西妥昔單抗屬靶向藥物，是人鼠嵌合型的單克隆抗體，能夠與機體表皮生長因子受體結合，發揮良好的抗腫瘤效果。本研究給予不可切除結直腸癌肝轉移患者FOLFOX方案聯合西妥昔單抗治療。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫院2020年9月至2021年9月期間收治的107例不可切除結直腸癌肝轉移患者作為研究對象，以抽簽法分為常規組和研究組。常規組53例，男30例，女23例；年齡41～63歲，平均年齡（51.08±5.63）歲；分化程度：低分化13例，中分化28例，高分化12例；腫瘤類型：結腸癌25例，直腸癌28例。研究組54例，男32例，女22例；年齡42～65歲，平均年齡（51.79±6.08）歲；分化程度：低分化10例，中分化30例，高分化14例；腫瘤類型：結腸癌24例，直腸癌30例。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫理批號：20200820）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：預計生存周期＞1年；符合結直腸癌診斷標準，參考《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2010）》[4]有關內容制定；患者本人或家屬簽署知情同意書；出現肝轉移；能夠耐受常規化療。（2）排除標準：轉移性肝癌出現破裂或出血；合并其他惡性腫瘤；對本研究藥物存在過敏反應；合并精神疾病；處于哺乳期或妊娠期。

1.3 治療方法

1.3.1 常規組 給予FOLFOX方案治療。每2周化療1次。奧沙利鉑注射液（國藥準字H20031048）靜脈輸注2 h，劑量為85 mg/m2，第1天給藥；亞葉酸鈣注射液（國藥準字H20000584），靜脈輸注2 h，劑量為400 mg/m2，第1天給藥；氟尿嘧啶注射液（國藥準字H12020959），靜脈輸注45 h，劑量1 600 mg/m2，第1～2天給藥。化療周期為4個療程（2周為一個療程）。

1.3.2 研究組 在常規組治療基礎上增加西妥昔單抗注射液（注冊證號S20171039），靜脈輸注2 h以上，劑量為500 mg/m2，每2周給藥1次，第1天給藥。化療周期為4個療程（2周為一個療程）。

1.4 觀察指標（1）臨床療效。參考《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[5]有關內容制定。完全緩解：病灶完全消失，且維持時間＞4周；部分緩解：病灶最長徑之和降低≥30%，且維持時間＞4周；疾病穩定：病灶最長徑之和降低＜30%或病灶增加＜20%，無新病灶出現；疾病進展：病灶增大≥20%或出現新增病灶。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。（2）血清腫瘤標志物水平。分別采集兩組患者靜脈血5 ml，以酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前1 d，治療8周末血清糖類抗原199（Carbohydrate Antigen 199,CA199）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen,CEA）水平。（3）機體免疫功能。治療前1 d，治療8周末，分別采集兩組患者靜脈血5 ml，常規3 000 r/min離心10 min，取血清置于普通試管內，以貝克曼庫爾特流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。（4）不良反應。記錄不良反應情況。

1.5 統計學分析 采用SPSS24.0統計學軟件處理數據，計量資料（機體免疫功能、血清腫瘤標志物水平等）以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料（分化程度、腫瘤類型等）以%表示，進行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 常規組完全緩解患者0例，部分緩解患者28例，疾病穩定13例，疾病進展12例。研究組完全緩解患者4例，部分緩解患者35例，疾病穩定8例，疾病進展7例。經數據檢驗后發現：研究組總有效率為72.22%，高于常規組的52.83%，差異顯著（χ2=4.297，P=0.038）。

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平對比 治療前1 d，兩組患者CA199、CA724、CEA等各項指標對比，無明顯差異（P＞0.05）；治療8周末，研究組患者CA199、CA724、CEA水平均低于常規組，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 兩組血清腫瘤標志物水平比較（±s）

CEA（μg/L）治療前1 d 治療8周末常規組研究組組別 n CA199（U/ml）治療前1 d 治療8周末CA724（U/ml）治療前1 d 治療8周末53 54 t P 58.82±5.90 58.13±5.82 0.609 0.544 28.72±3.19 22.95±2.67 10.153 0.000 9.42±1.64 9.77±1.42 1.181 0.240 6.02±0.93 4.83±0.79 7.138 0.000 12.26±3.06 12.73±3.18 0.779 0.438 6.48±0.93 4.64±0.85 10.686 0.000

2.3 兩組機體免疫功能水平對比 治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平等指標對比，無明顯差異（P＞0.05）；治療后，研究組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均高于常規組，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組機體免疫功能水平對比[%，（±s）]

表2 兩組機體免疫功能水平對比[%，（±s）]

CD8+治療前1 d 治療8周末常規組研究組組別 n CD3+治療前1 d 治療8周末CD4+治療前1 d 治療8周末53 54 t P 68.08±7.81 68.64±7.59 0.376 0.708 62.17±6.23 64.82±6.48 2.156 0.033 47.53±5.85 46.81±5.90 0.634 0.528 37.28±5.26 42.14±5.20 4.806 0.000 25.90±4.18 26.24±4.29 0.415 0.679 21.17±3.74 23.49±3.90 3.140 0.002

2.4 兩組不良反應發生情況對比 經過治療后，兩組患者的不良反應（血小板減少、感覺神經毒性、白細胞減少、高血壓、胃腸道反應）等項目的發生率比較，存在差異，差異具有統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，也是排名第3位的常見惡性腫瘤，目前臨床對其病因尚未完全明確，但大多數臨床醫師認為可能與環境、遺傳、飲食習慣等因素有關[6]。早期并無特異性癥狀，待確診時多出現腫瘤轉移，其中肝臟轉移是臨床最為常見的轉移類型，早期轉移患者經手術切除治療后療效顯著，但中晚期肝臟轉移患者因腫瘤細胞已出現擴散，經手術治療難以取得良好效果，臨床多采用化療延長患者生存周期[7]。FOLFOX方案是目前臨床治療該類患者的主要手段，但存在經充分化療后生存周期仍未得到明顯提高，尚有待改進治療方案[8]。本研究在常規FOLFOX方案化療基礎上，增加新型靶向抗血管生成藥物西妥昔單抗，取得良好治療效果。

結直腸癌肝轉移發展過程中，機體可分泌多種血清腫瘤標志物，臨床可表現為CA199、CA724水平升高[9]。本研究結果顯示，研究組總有效率高于常規組，治療后CA199、CA724、CEA水平均低于常規組，證明西妥昔單抗可以降低患者腫瘤標志物水平，提高診療效果。有研究表明，氟尿嘧啶具有抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的藥理作用，能夠抑制脫氧尿嘧啶核苷酸轉化，進而抑制腫瘤細胞脫氧核糖核酸（DNA）合成，發揮抗腫瘤細胞作用[10]；亞葉酸鈣能夠與二氫葉酸還原酶結合，阻斷葉酸向四氫葉酸鹽轉化，提高氟尿嘧啶治療效果；除此之外，奧沙利鉑可以產生烷化結合物，與腫瘤細胞DNA相互作用，加速腫瘤細胞鏈內、鏈間交聯形成，進而發揮抑制腫瘤細胞DNA合成的作用，下調腫瘤標志物水平，有效發揮治療效果。西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點屬于表皮生長因子受體（EGFR），可與EGFR胞外激酶產生特異性結合，進而阻斷其傳導通路，致使癌細胞凋亡，在一定程度上降低基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子水平，進而抑制腫瘤細胞增生[11]，協同FOLFOX方案，有效發揮抗腫瘤細胞作用，下調血清腫瘤標志物水平。

結直腸癌肝轉移患者處于疾病晚期，已出現遠處轉移，加之多次化療，導致患者免疫功能降低，對患者機體產生不利影響[12～13]。因此，改善患者免疫功能，對延長患者生存周期具有重要意義。本研究結果顯示，治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均降低，但研究組降低幅度小于常規組，證明西妥昔單抗可以改善患者的免疫功能水平。FOLFOX方案中的化療藥物對腫瘤細胞產生殺傷作用同時，對正常T淋巴細胞也產生一定殺傷作用，可導致免疫功能下降。而加用西妥昔單抗在更加有效抑制腫瘤細胞的同時，對正常細胞作用較小，對免疫功能無較大影響，可減輕惡性增殖的腫瘤細胞對免疫功能的影響[14]。此外西妥昔單抗可通過抑制內皮細胞生長因子起到保護T淋巴細胞的作用，防止患者免疫功能降低[15]。兩組患者不良反應發生率比較，無顯著差異，提示聯合用藥不會增加不良反應。

綜上所述，西妥昔單抗能夠有效下調不可切除結直腸癌肝轉移的血清腫瘤標志物水平，改善免疫功能，提高治療效果，且不增加不良反應。本研究主要不足在于所納入患者年齡跨度較大、研究周期較短，在后續研究中我們會對患者年齡進行分段，并延長研究周期，以佐證研究結果的科學性。