313例前列腺腺癌病理學分級特征：依據ISUP(2019)Gleason分級系統

孫華君，史艷芬，楊 越，于帥霞，徐 鋼，宋林紅

前列腺癌是全球男性發病率位居第二的惡性腫瘤，以前列腺腺癌最常見。2015年前列腺癌位居我國男性惡性腫瘤發病率的第6位，病死率位居第10位[1]，且近年發病率顯著上升[2]。前列腺腺癌病理學分級和分期是最重要的預后、治療評估手段之一[3]。Gleason分級系統是國際應用最廣泛的前列腺癌病理分級系統。2005年和2014年，國際泌尿系病理學會(International Society of Urological Pathology, ISUP)對Gleason分級系統進行修訂[4-5]，WHO(2016)泌尿和男性生殖系統腫瘤分類采納了ISUP(2014)會議關于前列腺癌Gleason評分(Gleason score, GS)及分級系統(Prostate Cancer Grade Group system, GGs)的共識，2019年ISUP再次更新了Gleason分級系統[6]。目前尚未見我國較大規模前列腺腺癌病理分級特征的相關報道，尤其是依據WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)會議共識修訂的Gleason分級系統。本文收集313例前列腺癌標本，依據ISUP(2019)Gleason分級系統復評切片并探討其病理分級特征。

1 材料方法

1.1 臨床資料收集2014年1月～2017年12月四川省人民醫院病理科接收的系統性穿刺及根治前列腺腺癌標本570例。排除取得標本前接受激素、放射等治療的患者，最終納入前列腺癌313例，其中根治標本120例，穿刺標本193例(無相應根治標本)，患者年齡46～91歲，平均71.94歲。120例行根治切除術的患者中，36例曾獲得穿刺標本，用于統計穿刺和根治標本的病理分級符合率。2014年1月～2017年12月四川省人民醫院病理科的病理報告均依據當時的Gleason分級系統進行評分。

1.2 切片復評根據WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)更新的Gleason分級系統，復評313例前列腺腺癌切片。由2名5年以上主治醫師分別進行雙盲評估，有分歧的病例兩位醫師共同會診。前列腺根治標本部分取材，當根治標本含有1個以上癌灶時，每個癌灶分別評分，將最高評分作為該病例的最終評分；系統性前列腺穿刺標本綜合全部癌組織進行評分。復評前GS參考原病理診斷報告，并進行GGs分組。

1.3 統計學分析采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，單因素方差分析比較復評切片前、后，前列腺癌病理分級差異以及復評后整體標本、穿刺標本和根治標本間病理學分級差異。將患者按年齡分五組，分別為46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲和>85歲組。單因素方差分析比較各年齡組間病理分級差異，Scheffe法分析各病理分級間患者年齡差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 313例前列腺癌病理分級總體特征依據313例患者原病理報告的GS進行GGs分組，WHO/ISUP 1組(≤6分)19例(6.07%)，2組(3+4)31例(9.90%)，3組(4+3)68例(21.73%)，4組(3+5/4+4/5+3)123例(39.30%)，5組(4+5/5+4/5+5)72例(23.00%)。依據WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂的GS和GGs指南復評切片后，如表1所示，313例前列腺癌整體及120例根治標本的病理分級占比均為WHO/ISUP 3組最高，其次為WHO/ISUP 4組、5組和2組，WHO/ISUP 1組占比最低；而穿刺標本病理分級占比為WHO/ISUP 4組(32.64%)最高，其次為WHO/ISUP 5組(29.53%)、3組(28.50%)，WHO/ISUP 2組(7.25%)和1組(2.07%)占比最低；313例前列腺腺癌復驗切片前、后的病理分級占比差異無統計學意義(P=0.829)。復驗切片后，193例穿刺標本和120例根治標本的病理分級占比差異有統計學意義(P=0.002，圖1)。

圖1 313例前列腺腺癌WHO/ISUP病理學分組占比

復評切片后，87例WHO/ISUP 4組患者中，GS 4+4分者85例，占比97.70%(85/87)；GS 3+5分者2例(2.30%，2/87)，且均為穿刺標本；GS 5+3分者0例。而原病理報告診斷GS 5+3分2例，經復驗修正GS分別為4+3分(圖2A～C)和5+4分(圖2D～F)；原病理報告診斷為GS 3+5分1例，經復驗切片修正GS為3+4分。

圖2 A.原診斷GS 5+3的癌組織，復評切片后判為4+3；B.A圖紅色框的放大，形成良好的腺體，3分區域；C.A圖黃色框的放大，融合小腺體，4分區域；D.原診斷GS 5+3的癌組織，復評切片后判為5+4；E.D圖紅色框的放大，除個別小腺體有管腔形成，大部分腺體均見形成不良、共壁、融合的4分形態，且4分占比高于3分；F.D圖黃色框的放大，5分區域

2.2 36例穿刺后根治患者的病理分級依據舊診斷系統，36例穿刺后根治患者根治與穿刺標本的病理分級符合率為38.89%(14/36)。依據WHO/ISUP(2016)及ISUP(2019)更新的GS和GGs標準，根治與穿刺標本的病理分級符合率為55.55%(20/36)，高于舊診斷系統的病理分級符合率。16例不符合病例中，根治標本相對穿刺標本的病理分級上調者10例：其中穿刺病理2例WHO/ISUP 1組(3+3)上調為2組(3+4)；5例WHO/ISUP 2組(3+4)上調為3組(4+3)；3例WHO/ISUP 4組(4+4)上調為5組(4+5)；70%(7/10)表現為低級別上調為中級別。根治后病理分級下調者6例：其中2例WHO/ISUP 3組(4+3)下調為2組(3+4)；2例WHO/ISUP 4組(4+4)下調為3組(4+3)；2例WHO/ISUP 5組(4+5)下調為3組(4+3)；66.66%(4/6)表現為高級別下調為中級別。上述結果提示前列腺癌根治病理分級相對于穿刺標本，表現為“趨中”現象，即低級別組上調，高級別組下調。

2.3 前列腺癌病理分級和患者年齡的相關性復評切片后，比較各病理分組患者間的年齡(表1)，發現WHO/ISUP 3組患者年齡(74.27±7.13歲)顯著高于WHO/ISUP 2組、4組和5組患者[分別為(70.29±7.82)歲、(71.53±7.91)歲和(71.94±8.12)歲，P=0.009、0.023和0.001，圖3A]，WHO/ISUP 1組(75.50±6.87歲)由于病例數較少(8例)，與WHO/ISUP 2組、3組、4組和5組患者年齡差異均無統計學意義(P=0.092、0.676、0.179和0.084)。將313例患者依據年齡分成五組，分別為46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲和85歲以上組。66～75歲年齡組患者占比最高(46.01%)，其次為76～85歲(29.39%)和56～65歲(17.57%)，46～55歲和>85歲組占比最低(為3.51%)(表2)。前列腺癌患者占比從46～55歲組到66～75歲組呈現隨年齡升高趨勢，而76～85歲和>85歲組又依次降低(圖3B)。各年齡組患者間病理分級占比差異無統計學意義(P=0.534，表2，圖3C)。

表1 復驗切片前后各WHO/ISUP分組占比及患者年齡

表2 各年齡組患者占比及WHO/ISUP病理學分組情況[n(%)]

圖3 313例前列腺腺癌病理分級與患者年齡的相關性：A.各病理分組患者的年齡均數；B.各年齡組患者占313例患者的總體百分比；C.各年齡組患者WHO/ISUP病理分組的占比；*P<0.05

3 討論

Gleason分級系統是前列腺腺癌危險度分級及指導患者預后、治療的關鍵指標[7-8]，目前采用WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂版本[9]。歐美國家報道的前列腺癌病理分級數據顯示，其前列腺癌以ISUP 2組和3組發病率最高，其次為1組和5組，4組患者占比最低(3.7%～5%)[10-11]，表現為中～低級別腺癌占比高于高級別腺癌。目前未見我國較大規模前列腺癌病理分級特征的相關報道，尤其是依據WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)會議修訂的GS分級標準。

本研究利用313例前列腺癌標本，遵循WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂的Gleason分級標準復評切片，總結前列腺癌病理分級特征。復評切片后病理分級與原診斷病理分級的不一致率為20.45%(64/313)，其中分級上調42例，下調22例，但差異無統計學意義。導致復評前、后病理分級之間差異的主要原因為：(1)穿刺標本中，未將小比例的高級別成分納入GS，或將<5%的低級別成分納入了GS；(2)混淆了篩狀結構中的致密嗜酸性分泌物和壞死組織；(3)分支和發育不良的腺體誤判為3分；(4)假增生性癌誤判為4分；(5)含有印戒細胞的5分結構誤判為4分；(6)前列腺導管內癌伴浸潤癌時，依據ISUP(2019)應根據其結構評分并納入GS。由于實驗室間診斷標準及病理醫師之間認知的差異，前列腺癌病理分級誤判的現象非常普遍，Kryvenko等[12]復驗了3個診斷中心40例GS 5+3的病理切片，復驗后僅4例仍為GS 5+3，原評分誤判率達90%(36/40)。他們認為具有挑戰性的結構模式為發育不良的腺體、印戒細胞樣特征、萎縮性癌、導管腺癌和黏液性癌。期待未來有多中心參與的大宗病理形態學研究，提供更多關于易混淆、誤判的腺癌結構特征認定的成果。

本組313例前列腺癌的病理分級特征表現為WHO/ISUP 3組(29.07%)最高，其次為WHO/ISUP 4組(27.80%)、5組(27.80%)，WHO/ISUP 2組(12.78%)和1組(2.56%)占比最低；顯著不同于歐美國家的前列腺癌病理分級特征(低級別癌比例高于高級別癌)。我國地域遼闊，區域間經濟發展水平及暴露危險因素不同，前列腺癌的發病及死亡情況也存在差異[13]，但總體發病率低于而病死率高于歐美國家[14-15]。我國晚期前列腺癌比例高于歐美國家[16-17]，也許是病死率高的原因之一，但高級別前列腺癌比例較高應該也是導致高病死率的主要原因。

GS 7分的前列腺癌因GS 3+4和GS 4+3(以4分占比50%為界劃分)之間臨床預后差異顯著，被GGs區分為2組和3組[10]。雖然Gleason 8分的前列腺癌異質性極強，包含了Gleason 3～5分的形態譜和3種不同的GS組合(4+4、3+5和5+3)，但均被歸為WHO/ISUP 4組。4+4、3+5和5+3的生物學和預后等價性，自GGs問世以來已經面臨了7年的挑戰。Mahal等[18]認為GS 5+3患者前列腺癌相關致死風險是GS 4+4和3+5患者的2倍，而與GS 9分患者的預后相似。芝加哥前列腺癌中心的研究表明，評分為GS 3+5/5+3患者對外照射治療的反應比GS 4+4差[19]。然而，2020年Kryvenko等[12]提出GS 5+3是極罕見的腫瘤實體，他們復驗了14 359例活檢和6 727例根治標本，分別有1例和0例為5+3，總占比僅為0.004%(1/21 086)。因此他們質疑所有僅依靠數據庫資料為研究基礎而缺乏復檢切片得出腫瘤分級的研究結果，認為應將GS 4+4、3+5和5+3統一管理。本研究復驗切片結果顯示，WHO/ISUP 4組中，GS 4+4占比97.70%(85/87)，3+5占比2.30%(2/87)，5+3者0例。雖然本研究關于GS 5+3發病率的結果與Kryvenko等的結果類似，但本研究納入的病例數(單中心，313例)遠小于Kryvenko的研究(多中心，21 086例)，仍存在抽樣偏差的可能。鑒于本組中WHO/ISUP 4組的占比遠高于歐美國家(27.80%和3.7%～5%)，中國前列腺癌GS 5+3和3+5的發病率仍需要多中心大樣本全面復檢切片的研究加以驗證，是否將4+4、3+5和5+3患者統一管理也需要更多臨床病理研究進一步探索。

多項研究表明，12%～92%的患者前列腺活檢和根治標本的GS不一致[20-22]。本研究把36例患者依據不同的Gleason分級系統評分，結果顯示依據ISUP(2019)Gleason分級系統，根治標本與穿刺標本的病理分級符合率為55.55%，顯著高于舊診斷系統的符合率(38.89%)。ISUP(2019)Gleason分級系統相對于舊評級系統，穿刺標本對于根治標本病理分級的指導意義更強。同時我們發現，根治后的前列腺癌病理分級相對于穿刺標本，表現為“趨中”現象，即低級別組上調，高級別組下調，與Altok等[23]的研究結果類似。

本研究比較了各GGs組別患者年齡，發現WHO/ISUP 3組患者的年齡顯著高于WHO/ISUP 2組、4組和5組患者，提示WHO/ISUP 3組患者不僅占比最高，且年齡最大。我國前列腺癌的發病和死亡風險均受年齡效應的顯著影響，從15～19歲到75～79歲，前列腺癌的發病和死亡風險分別增加178.1倍和365.52倍[24]。本研究發現46～55歲到66～75歲前列腺癌患者的占比隨年齡升高而升高，76～85歲組和>85歲組又依次降低。我國男性平均壽命約74.6歲，75歲以上前列腺癌患者占比降低的原因應為該年齡段的總人口基數下降，而非發病風險降低。

總之，本組313例前列腺癌的病理學分級特征表現為中、高級別前列腺癌占比高于低級別癌，顯著不同于歐美國家的前列腺癌病理分級特征。GS 3+5和5+3在WHO/ISUP 4組中較罕見。ISUP(2019)Gleason評分系統相對于舊Gleason評分系統，穿刺標本病理分級對于根治標本病理分級的指導意義更強。