心肌梗死后的MMP-9表征及其運動干預研究展望

張娟娟 劉晨濤

(1.西安外國語大學體育部 陜西西安 710128;2.西北大學體育教研部 陜西西安 710127)

自1962 年首次發現基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）到現在，近50 年來，人們對這一家族的研究備受關注，特別是對明膠酶中MMP-2、MMP-9有大量報道。目前的研究表明，MMP-9在多種生理、病理和組織改造過程中發揮重要作用，如炎癥反應、血管形成、動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂、缺血再灌注損傷、心肌梗死后的心室重構、充血性心力衰竭等。在動脈粥樣硬化相關研究中，MMP-9缺乏或阻斷MMP-9表達可抑制斑塊炎癥，防止動脈粥樣硬化斑塊不穩定，是預防動脈粥樣硬化斑塊不穩定性的治療靶點，也可以作為預測不良心腦血管事件的危險因素的因子之一。心血管類疾病最終將會導致心力衰竭，而誘發心力衰竭的重要機制是心肌重塑，對心肌重塑起關鍵作用的是心肌外基質的改變。MMPs 是心肌基質重構的推動力，通過MMPs 抑制劑的研究，抑制心肌內MMPs活性有希望能延緩心衰和心功能不全。目前，已有動物實驗的心梗模型中已經觀察到MMPs/TIMPs系統在左心室重塑過程，改善了心室功能，這將對臨床治療心力衰竭開辟新的天地。MMP-9 在心肌梗死后骨髓干細胞動員、心肌梗死炎癥反應、梗死心肌心室重構中的作用以及運動提升心肌梗死（myocardial infarction，MI）后心功能、延緩慢性心力衰竭和降低高血壓等方面都起著重要作用，積極開展這些方面的研究能為臨床醫學和心肌梗死后的運動干預與康復治療及藥物篩選等方面提供一些新的思路。

1 心肌梗死與MMP-9研究進展

1.1 MMP-9在心肌梗死炎癥反應中的作用

越來越多的研究表明，機體發生炎癥反應時，MMP-9表達增多，MMP-9不僅作為炎癥反應的下游產物，也對炎癥反應有積極的正反饋。急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）可引起單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥細胞遷移到梗死區，觸發心肌細胞內信號轉導和激活心臟的旁分泌和自分泌細胞，釋放多種蛋白酶類。當MI 發生時，心臟局部出現炎癥反應，多種趨化因子增多，如白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、基質細胞衍生因子（SDF-1）等，此時血管內皮細胞多種黏附分子也表達上調，其中TNF-α、IL-6以及IL-1β 的上調會促使MMP-9 基因表達進一步升高。一般認為，促炎細胞因子誘導MMP-9表達的大體過程為：炎癥細胞因子激活體內信號轉導，多種激酶活化之后使底物磷酸化，核因子DNA 結合活性上升，誘導MMP-9表達。

1.2 MMP-9在心肌梗死心室重構中的作用

MI 會誘發左心室增大，同時伴隨梗死區域變薄和面積增加。MI 后心室重塑的決定因素是MI 愈合過程中心肌細胞外基質的降解和喪失。心室重構破壞了心肌細胞間質中纖維膠原的動態穩定，使心肌細胞發生壞死、凋亡、肥大等一系列反應。MI早期梗死區細胞外基質退化，室壁變薄和擴張，就是由于MMP-9 的活性和表達上升的作用下誘發，隨后TIMPs 被反饋激活而抑制病變進程，膠原沉著增加，阻止梗死區擴大，逆轉左心室重構，改善心室泵血功能，加速梗死心肌的恢復，但膠原蛋白過度沉積將會導致心室舒張和收縮功能障礙，最終發生心力衰竭。此外，非梗死區細胞外基質合成增加，主要由Ⅰ型膠原大量增多，導致Ⅰ/Ⅲ型膠原比率增加，誘發非梗死區心肌細胞的僵硬度上升，順應性降低，最后導致心臟功能性紊亂。Rugmani 等人研究發現，在心肌梗死早期可通過抑制MMP-9 延遲炎癥消退加了心功能不全。Kaden 等人發現，MMP-9在AMI早期就發生作用。譚永錦等人研究發現，在AMI 開始后患者中MMP-9 表達升高，且與較正常人有極顯著性差異（＜0.001）。Kelly 等人研究發現，AMI 后MMP-9 表達升高，血漿MMP-9 雙相分布與AMI 后的左室重構和左室功能相關，并且左室重構的程度與早期較高的MMP-9 水平相關，表明在MI 后的數周和數月可能出現較廣泛的左室重構。以上研究均表明，MI 后也是通過提高MMP-9 表達及活性，在細胞外基質發生作用，最終導致了心肌細胞功能紊亂，誘發心室重構，最終導致嚴重的心功能障礙。

1.3 MMP-9在心肌梗死后骨髓干細胞動員中的作用

心肌梗死后，無論是心肌干細胞，還是自體其他組織干細胞修復受損心肌都存在一個動員的過程，而MMP-9 在介導干細胞動員的過程中起著十分重要的作用。MMPs 在細胞外基質降解中起著非常重要的作用，且只有其活化后，才具有蛋白水解酶活性。多數MMPs 的表達是由生長因子、激素、細胞因子等共同調控的。

干細胞在骨髓中處于靜止狀態，組織損傷后，損傷局部釋放一些信號分子（如干細胞因子，SCF）到循環中，刺激MMP-9 釋放可溶性kit 配體，使骨髓中內皮祖細胞和造血干細胞從靜止到增殖。通過MMP-9 可溶性kit 配體的釋放還能使骨髓間充質干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）進入到血管處，有助于干細胞池的分化和重建，這進一步說明：MMP-9 在心肌壞死后對骨髓干細胞的動員起重要作用。MMPs 在心肌梗死后粒細胞集落刺激因子（G-CSF）誘導干細胞動員過程中也起著重要作用。G-CSF 通過MMPs 途徑動員外周血干細胞的過程如下：G-CSF作用后，骨髓和外周血中的中性粒細胞數量增多活性增強；活化的中性粒細胞產生第二信使介導MMPs釋放，從而降解細胞外基質進而促使造血干細胞釋放。此外，G-CSF 動員后也可使血清IL-8 水平升高，刺激中性粒細胞釋放MMP-9，進而破壞正常的髓血屏障，使造血干細胞釋放入外周血中。在G-CSF 動員外周血干細胞過程中，可以通過兩個方面作用促使MMP-9濃度上升，一是直接刺激骨髓中性粒細胞及干細胞，二是通過骨髓SDF-1表達間接使MMP-9 在骨髓微環境濃度上升。MMP-9濃度上升導致膜結合SCF 脫落，誘導的造血干細胞增殖、分化；除此之外，MMP-9濃度上升還可以通過SDF-1 的分解，讓SDF-1 在骨髓和外周血中濃度梯度降低，此反應會使SDF-1的受體CXCR4表達增加，刺激動員發生。可以推斷，在干細胞動員過程中，SDF-1/CXCR4及MMP-9可能是共同通路。

2 心肌梗死的運動干預與MMP-9表征研究展望

健康人在適度的運動訓練后體成分和體質的改變與MMPs多態性有關，與訓練前相比，MMP-9的血漿水平顯著降低，并且MMP-9 與肌力增加關系密切，可能的機制是MMP-9 通過降解膠原支架和在骨骼肌纖維中順利地“滑動”使骨骼肌發生重塑而實現的，因此，MMP-9 的低表達可能會使得更多的抗張力有效傳遞。大量研究顯示，心肌梗死后會使MMPs 表達上調，許多研究者也發現，MMP-9 在心肌缺血后的數分鐘內表達即增高。心肌梗死發生后會使得心功能減低，心室重塑的發生等一系列變化，而在這其中MMP-9 又發揮著重要作用，因此，在心肌梗死后進行適度的康復訓練能夠降低MMP-9 的表達，進而提升心功能，延緩心力衰竭，降低高血壓，其機制需要進一步的研究，更好地為臨床服務。

2.1 心肌梗死的運動干預研究進展

運動訓練對MI后心臟產生多方面影響，如降低心肌間質纖維蛋白含量、恢復肌絲滑動異常、增加心肌β-腎上腺素受體、改善心功能、Na/Ca交換蛋白表達、降低血管緊張素轉化酶的活性等。近年來，越來越多的研究與實踐證明，AMI 病人早期活動和運動療法是目前冠心病康復的關鍵，早期適度活動不會增加病人的死亡率及并發癥的發生率，并且由于避免了臥床產生的肌無力導致血流速度降低靜脈血栓產生等，并且能夠有效催緊機體血液循環，提高心功能和心力儲備，有效地使機體提高了對外界環境的適應性。文獻研究表明，早期運動康復護理對AMI 患者的預后起著至關重要的作用，它能明顯改善患者的心功能，促進患者體力和心理狀態的恢復，從而改善預后，提高生活和工作質量，減輕家屬和社會的負擔。江鰲峰等人通過分組對比運動對無并發癥AMI患者的影響發現，在個體化運動后NTpro-BNP水平較基線值下降，左室射血分數增加，而不運動患者沒有統計學變化。不運動患者組心室舒張末徑在MI初期增加，而運動組患者組沒有太大變化。由此說明，合理的康復運動對無并發癥AMI 患者心臟收縮發揮一定促進作用，并降低左心室的異常重構。因此，AMI 病人早期運動能夠使心臟功能發生適應性改變，并降低冠心病危險因素，改善內皮細胞功能，預防動脈粥樣硬化及冠脈閉死等。

2.2 運動提升MI后心功能與MMP-9表征的研究

MI 發生后，進行適度的康復運動能夠有效地恢復心功能，改善心力衰竭，減少冠脈事件，降低死亡率、改善預后。劉志遠等人對AMI 患者急性期和恢復期進行6個月個體化的康復治療后進行心功能評價中發現，對AMI 急性期和恢復期患者進行康復治療可增強其心臟功能，改善心肌氧供。但運動訓練發揮上述有益作用的確切機制目前尚不完全清楚，且研究較少。AMI后康復運動有益和不利的結果均有報告。實驗研究也表明，MI后運動可使心肌梗死面積擴大或無影響，原因可能與運動負荷強度不同有關，中等強度運動通常有益。Xu等人觀察到MI后運動訓練大鼠除心肌間質膠原含量降低外，左心室收縮末內徑和左心室收縮/舒張功能均顯著改善。侯伊玲等人報道，在MI后早期進行運動訓練可減輕MI模型大鼠左心室重塑，改善左心室收縮功能，降低非MI 區心肌間質原膠原mRNA的表達；降低心肌MMP-2蛋白表達，而對MMP-9無明顯影響。

2.3 運動延緩慢性心力衰竭與MMP-9表征的研究

心肌中的MMPs可特異地降解細胞外基質，影響心室重塑，而心室重塑是延緩心力衰竭發生發展的基本機制，是決定慢性心力衰竭患者心功能及其預后的主要因素之一。近年來，有學者對慢性心力衰竭患者進行運動康復治療，在降低其病死率及改善生活質量方面取得一定療效，并且認為，心功能Ⅱ或Ⅲ級的慢性心力衰竭患者進行適度的運動訓練是安全的。有研究也表明，慢性心力衰竭患者心室重塑與心肌組織MMPs表達的增加密切相關。動物實驗證實，抑制MMPs的活化能夠明顯減輕心室重塑程度，延緩慢性心力衰竭的發生，而慢性心力衰竭患者心肌組織中的MMP-9表達與其血清MMP-9 水平有良好的相關性。吳濤等人的研究中，有氧運動可顯著降低對急性冠脈綜合征患者MMP-9 的水平，幫助患者恢復。因此，運動訓練可能是通過降低其心肌組織中的MMP-9水平，減輕心室重塑的程度，使治療效果更顯著。

2.4 運動降低高血壓與MMP-9表征的研究

MI 后心肌會發生纖維化，這個特征代表了左心室重構并伴隨有高血壓。浸潤性白細胞、心肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞在心臟修復的所有階段都分泌MMP-9，所以高血壓早期血管重構中MMP-9在起重要作用。Li等人在高血壓心衰模型大鼠的實驗中發現，心肌中MMPs活性增加，血循環中的MMPs也增加，其中MMPs 中主要的升高的是MMP-9，進而升高的MMPs 促使膠原蛋白降解，使纖維性間質增多，最終使心室增大，所以可以得出在此過程中MMP-9使高血壓模型心血管重構加劇。因此，通過抑制MMP-9的表達能有效減輕心肌和血管重構。

高血壓模型大鼠心血管重塑中MMP-9 不僅和細胞外基質有密切關系，也可能和炎癥反應相關。MMP-9通過刺激促炎癥細胞向修復性細胞轉化，加劇炎癥反應，幫助炎癥緩解。在高血壓發生發展中同樣炎癥扮演著重要的作用。Cicero 等人稱有計劃的運動訓練會對高血壓患者的炎癥反應，血栓形成和血管重塑產生一定的影響。因此，通過適當的運動訓練能夠改善高血壓心臟病患者的心功能，延緩心肌肥大，促進心室重建，而這些有可能是通過運動訓練對MMP-9的影響而實現的，確切機制仍需做進一步的研究與探討。此外，MMP-9 表征還與其他一些疾病有關系，如糖尿病，腦中風等，通過適度的運動訓練能有效改善不良狀況，這些對于進一步研究MMP-9都提供了理論支持。

3 結語

MMPs 是細胞外基質降解所必需的鋅離子依賴性的內源性蛋白酶家族，是最重要的金屬酶之一，MMP-9在MI 后的炎癥反應、骨髓干細胞動員、心室結構重塑過程中具有重要作用，運動訓練降低高血壓，提升心功能，減輕心室重塑等均與MMP-9表征關系密切。進一步開展運動與心肌梗死MMP-9表征研究，如運動訓練對心肌MMP-9表達變化的影響機制，有利于提升心功能的適合運動強度，如何避免過強的細胞外基質降解而維持MI后正常心室形態，減輕心室重塑以及運動是否還會通過增強除MMP-9 外的其他途徑動員干細胞等一系列問題的研究，將為干細胞治療MI等一些疾病提供理論依據。