系統性紅斑狼瘡相關心血管疾病的研究進展

鄭宇塵 黃抒偉

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院心血管內科，浙江杭州 310018

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統的慢性炎癥性疾病。SLE 的自身抗體、免疫復合物通過損傷血管內皮細胞，影響脂蛋白代謝，使得內皮損傷與動脈粥樣硬化的保護機制失去平衡，慢性自身免疫、炎癥性疾病與過度心血管負擔之間相互聯系，最終導致動脈粥樣硬化。隨著SLE 相關心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發生率的不斷升高，相關研究越來越多。本文就SLE相關CVD 的流行病學、危險因素及治療展開綜述。

1 流行病學

SLE 被認為是CVD 的獨立危險因素之一。SLE患者的動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等的發生率與健康人群相比增加2倍。Yazdany等通過薈萃分析發現，SLE 患者心肌梗死的風險較普通人群高2～3 倍。Baragetti等對臨床確診的SLE 患者和健康人群隨訪5 年，通過觀察患者頸動脈斑塊的發生率間接預測SLE 相關CVD 的進展，研究發現SLE 患者頸動脈斑塊的發生率高達32%，而健康人群頸動脈斑塊的發生率僅為4%。Alpizar–Rodriguez等對15120 例SLE 患者進行的研究顯示，SLE 患者的病情嚴重程度與CVD 的發生率成正比。雖然對SLE 治療可降低患者因疾病活動導致的病死率，然而CVD 仍是SLE 患者的主要死亡原因，因此，應重視SLE 相關CVD 的預防和治療。

2 危險因素及其發病機制

目前SLE 相關CVD 的確切機制尚不明確，但研究顯示SLE 自身抗體、血管壁炎癥、血脂異常、CVD傳統危險因素、內皮細胞功能障礙及SLE 治療方法都在一定程度上促進CVD 的發生。

2.1 內皮功能障礙

內皮功能障礙是CVD 的發病機制之一。最近發現SLE 患者的血清可通過白細胞介素–1 誘導血小板活化，導致內皮細胞活化和促炎介質合成，內皮細胞的損傷與修復發生紊亂，最終導致血管斑塊形成。研究發現，初始發病的SLE 患者即使狼瘡活動性較弱且沒有傳統CVD 危險因素，其內皮功能障礙的發生率仍較高。血流介導的血管擴張功能（flow–mediated dilatation，FMD）通過高頻線性換能器在肱動脈使用高分辨率超聲監測動脈內徑的變化被廣泛運用于內皮功能障礙的早期測量與評估，Mendoza–Pinto等通過薈萃分析發現，SLE 患者的FMD 較健康人群顯著降低。因此，內皮功能障礙可促進SLE 患者相關CVD 的發生發展。

2.2 細胞因子

Ⅰ型干擾素是SLE 發病機制中的關鍵細胞因子，其對天然免疫和獲得性免疫均有一定的調節作用，并介導內皮細胞凋亡及加速循環中血管生成細胞向非血管生成細胞的分化。血管損傷和修復之間的失衡可導致SLE 患者內皮功能障礙。Tydén等最近報道，即使是在疾病活動性較低的SLE 患者中，Ⅰ型干擾素的激活也可能會損害內皮功能，推測Ⅰ型干擾素通過損傷內皮細胞導致血小板活化，促進泡沫細胞形成，最終導致CVD 的發生發展，但機制尚不明確。近年來Casey等發現抑制干擾素介導的炎癥反應能降低致動脈粥樣硬化的標記物，但仍需進一步研究以證明抑制Ⅰ型干擾素途徑能改善SLE患者的血管功能障礙和心血管風險。

2.3 免疫功能失調

中性粒細胞在動脈粥樣硬化進展中的作用受到重視和研究。在心血管事件發生機制的研究中，認為中性粒細胞計數與CVD 的發生率、病死率直接相關。在自身免疫疾病中，中性粒細胞也扮演著相當重要的角色，其衍生的細胞因子和趨化因子參與調節SLE 的先天和獲得性免疫反應。中性粒細胞網狀結構形成后可刺激內皮細胞造成血管損傷，最終促進動脈粥樣硬化和血管血栓形成。Carlucci等通過量化血管炎癥、動脈功能、冠狀動脈斑塊負荷，發現SLE 患者的中性粒細胞亞型（低密度粒細胞）與體內血管功能、炎癥和冠狀動脈斑塊形成有關。然而中性粒細胞促進SLE 相關CVD 發生的機制尚不完全明確，需要更多臨床研究支持。

2.4 自身抗體和免疫復合物

SLE 的自身抗體和免疫復合物都可能促進SLE患者的血管損傷和動脈粥樣硬化。20%～30%的SLE患者存在抗磷脂抗體，包括狼瘡抗凝物、抗β2 糖蛋白抗體、抗心磷脂抗體。其中抗β2 糖蛋白抗體與抗氧化型低密度脂蛋白可結合成免疫復合物，促進泡沫細胞的形成及促炎癥因子和趨化因子的表達。研究發現，在兔和人的動脈粥樣硬化病變中存在IgG抗氧化型低密度脂蛋白免疫復合物，而在SLE 人群中，IgG 抗氧化型低密度脂蛋白抗體也顯著升高。該抗體能促進白細胞介素–1 的分泌，從而促進炎癥和動脈粥樣硬化的發展。

2.5 傳統危險因素

吸煙、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、肥胖等傳統危險因素已被研究證實與SLE 患者發生CVD的發病機制有關。吸煙、血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、肥胖的SLE 患者的CVD 發生率較普通人群明顯升高。因此，在SLE 患者疾病早期即應評估CVD 的傳統危險因素并進行干預，可有效降低SLE 相關CVD 的發生率。

3 SLE 相關CVD 的治療研究進展

3.1 糖皮質激素

糖皮質激素運用于由免疫介導的炎癥性疾病，能降低疾病活動性和抑制炎癥反應。在冠心病中，糖皮質激素可直接或間接導致代謝綜合征、激素效應而增加CVD 風險，但糖皮質激素的抗炎和免疫抑制作用又能緩解慢性炎癥導致的動脈粥樣硬化和血管損傷。Pujades–Rodriguez等的一項縱向研究納入了3951 例SLE 患者，研究結果顯示即使在較低劑量（<5mg）的情況下，與糖皮質激素劑量攝入相關的CVD 風險也會增加。因此，及時、定期監測心血管風險和對使用糖皮質激素患者進行一級預防有著重要臨床意義。通過隨訪發現，在改善危險因素的情況下，使用最小劑量的糖皮質激素并縮短療程有利于在治療SLE 的基礎上降低心血管風險。

3.2 免疫抑制劑

免疫抑制劑普遍運用于SLE 患者中，因此研究免疫抑制劑對SLE 患者的心血管風險很有必要。雖然有臨床和動物實驗研究認為環磷酰胺、環孢素、羥氯喹、麥考酚酸酯可降低高脂血癥、糖尿病、血栓形成的發生率，對CVD 有一定的保護作用，但Choi等比較了分別使用麥考酚酸酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤6 個月和12 個月的SLE 患者的CVD 風險，結果顯示麥考酚酸酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤療程為6個月的SLE患者的CVD 發生率比較差異無統計學意義，而使用麥考酚酸酯12 個月可有效降低CVD 的發生率。據報道，長期使用羥氯喹聯合小劑量阿司匹林對SLE 患者的CVD 一級預防有一定療效。羥氯喹聯合糖皮質激素治療SLE 可降低使用糖皮質激素導致的CVD 發生率。隨著免疫抑制劑的普遍應用，其在預防和治療SLE 相關CVD 中仍需進一步研究。

3.3 其他生物制劑

動物實驗研究發現，Janus 激酶抑制劑可阻斷與SLE 發病機制有關的多種細胞因子下游的信號傳導，抑制炎癥反應，改善SLE 小鼠的血管功能。然而有研究發現，托法替布能導致膽固醇升高，因此Janus 激酶抑制劑能否預防CVD 的發生仍存在爭議。貝利尤單抗是首個被批準的通過抑制B 淋巴細胞刺激蛋白發揮作用的生物制劑，臨床上用于治療輕中度SLE患者，研究認為貝利尤單抗能抑制B 淋巴細胞增殖分化，誘導反應性B 淋巴細胞凋亡，減少SLE 自身抗體的產生，在一定程度上抑制炎癥和動脈粥樣硬化的發展，降低心血管風險。

3.4 他汀類藥物

關于他汀類藥物能否預防SLE 相關CVD 的研究目前存在爭議。最近的一項研究表明，他汀類藥物能有效降低伴有高脂血癥SLE 患者的病死率和CVD 發生率。Allison等通過對比服用安慰劑和他汀藥物的SLE 患者的CVD 發生率，認為他汀類藥物在控制CVD 方面幾乎沒有作用。但鑒于他汀類藥物在治療血脂異常方面的療效，可將其作為聯合治療的候選藥物。

4 展望

綜上所述，CVD 傳統危險因素、SLE 疾病相關因素均可促進SLE 患者的CVD 發生發展，嚴重影響患者的生活質量，降低患者的生存率。目前，免疫抑制劑和生物制劑對SLE 患者發生心血管事件的影響仍存在爭議，但可明確的是，積極控制SLE 活動度并治療其他基礎疾病，定期監測心血管風險因素，進行早期預防和治療對SLE 患者有著重要意義。雖然對SLE 相關CVD 的發病機制已經取得一定進展，但仍需要進一步深入研究，為靶向治療提供更多的分子基礎，以期獲得更多臨床預防和治療的手段，最終改善SLE 患者的心血管預后。