血漿D-二聚體檢測在肺癌合并血栓性疾病中的診斷價值研究

胡小軍 李薇 康巖 房娟

102401 北京市房山區良鄉醫院腫瘤科，北京

近年來，惡性腫瘤的發病率逐年升高，加強對腫瘤患者治療的研究，改善癌癥患者的生活質量，減低癌癥的死亡率，是腫瘤臨床工作者的當務之急。目前，對于腫瘤患者的凝血相關標志物，特別是血漿D-二聚體是否對于靜脈血栓栓塞癥(VTE)有預測及診斷價值缺少系統評估。肺癌為發病率和死亡率最高的癌癥，肺癌患者容易合并靜脈血栓及出血，及時發現血栓為肺癌合并血栓患者治療的關鍵。本研究探討血漿D-二聚體檢測在肺癌合并血栓性疾病中的診斷價值，現報告如下。

資料與方法

選取2016年6月-2017年6月在北京市房山區良鄉醫院腫瘤科住院的58例肺癌患者作為研究對象，其中男34例，女24例；年齡23～78歲；肺癌分期：Ⅰ、Ⅱ期11例，Ⅲ期21例，Ⅳ期26例；癌癥類型：鱗癌17例，腺癌32例，小細胞癌9例；放化療在治患者31例，失去治療時機的支持治療患者27 例。本研究經醫學倫理委員會批準。

納入標準：①血漿D-二聚體水平＞0.55 mg/L 的肺癌患者；②無精神疾病，能夠正常溝通的患者；③對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

排除標準：①合并感染、創傷、溶血、缺氧、酸中毒等情況的患者；②中途退出研究者；③臨床資料不完整者。

方法：對58 例患者進行血漿D-二聚體數值檢測和血栓檢查。血漿D-二聚體檢測應用SYSMEXCS5100 檢測儀，符合國家質控標準。VTE 檢查應用血管超聲影像明確有無VTE，影響范圍為雙上肢靜脈和雙下肢靜脈。入組患者根據血管超聲影像學結果，按照有無VTE 分成兩組，并分別收集兩組患者的血漿D-二聚體數值。第一次血管超聲影像檢查未發現VTE，1 周后復查血管超聲影像，2 次血管超聲影像均未發現VTE 者歸為無VTE 組；2次血管超聲影像任意一次發現VTE者歸為有VTE組。

觀察指標：比較有VTE 組與無VTE 組患者的血漿D-二聚體水平。

統計學方法：數據均用SPSS 22.0 統計學軟件予以處理；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義；應用ROC 曲線對兩組記錄數據進行分析，針對血漿D-二聚體數值構造ROC 曲線，用于判斷其對VTE 的診斷預測價值。對狀態變量的設置，1為有VTE，0為無VTE，以1為切割點。在得出ROC 曲線的基礎上計算約登指數，即靈敏度＋特異度－1，約登指數最大值時所對應的值為最佳診斷界值。

結 果

VTE 檢查結果：共入組58 例肺癌患者，其中有VTE患者18例，無VTE患者40例。

有VTE 組與無VTE 組患者血漿D-二聚體水平比較：有VTE 組患者血漿D-二聚體水平(4.52±1.12)mg/L 明顯高于無VTE 組(1.78±0.13)mg/L，差異有統計學意義(t=15.407，P＜0.05)。

ROC 曲線分析結果：應用ROC 分析，計算約登指數，即靈敏度＋特異度－1，約登指數最大值時所對應的值為最佳診斷界值。經過分析發現，約登指數最大為0.538，對應的值為2.955(D-dimer 的截斷值)。計算ROC 曲線下的面積值為0.760(95%CI，0.579-0.923，P=0.002)為有一定準確性(ROC 曲線下的面積值在1.0～0.5。在ROC 曲線下方的面積值(AUC)＞0.5的情況下，AUC 越接近于1，說明診斷效果越好。AUC 在0.5～0.7 時有較低準確性，AUC 在0.7～0.9 時有一定準確性，AUC＞0.9 時有較高準確性)。肺癌患者診斷VTE 的D-dimer 最佳診斷界值為2.955 mg/L。ROC 曲線下的面積值為0.760(95%CI，0.579～0.923，P=0.002)，有一定準確性。見圖1。

圖1 血漿D-二聚體ROC曲線

討 論

本研究發現，腫瘤患者血漿D-二聚體水平大多高于正常值，但經過血管超聲影像檢查確認并發血栓的并不多。同時筆者注意到有VTE 的患者血漿D-二聚體數值確實有大幅升高。

惡性腫瘤患者是VTE 的高發人群，VTE 包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞，臨床研究表明，VTE是惡性腫瘤患者最常見的合并癥，同時也是患者的主要死亡原因之一，甚至在部分腫瘤患者中常為首發癥狀[1-2]。腫瘤患者確診3 個月內合并VTE是預后差的獨立危險因素，同腫瘤類型、腫瘤分期、化療等因素均無明顯關聯性[3]；而且VTE 多在腫瘤復發時發生，可影響患者的生存時間[4]。血栓形成早期沒有明顯癥狀容易被忽略。因此，在腫瘤患者的治療中，對于VTE 的預測、診斷及治療顯得尤為重要[5-6]。

血漿D-二聚體是一種纖維蛋白單體的降解產物，是纖溶酶水解交聯纖維蛋白的終末產物，其水平的增高可作為體內高凝和繼發性纖溶亢進的標志。目前認為，纖維蛋白相關的標志物如血漿D-二聚體、纖維蛋白原及其降解物均對于VTE 的發生具有預測作用，纖維蛋白原降解物被認為是急性VTE 診斷最有價值的標志物，而血漿D-二聚體是最有價值的預測標志物[7]。肺癌患者普遍存在血漿中D-二聚體水平升高的情況。本研究數據也表現出這一現象，入組的58 例肺癌患者，有40 例血漿D-二聚體水平＞0.55 mg/L 但無VTE。但本研究結果顯示，存在VTE 組血漿D-二聚體水平較無VTE組顯著提高。通過ROC曲線分析，肺癌患者診斷VTE的血漿D-二聚體水平最佳診斷界值為2.955 mg/L。當患者血漿D-二聚體水平＜2.955 mg/L時，可以不進行血管超聲影像檢查。當患者血漿D-二聚體水平≥2.955 mg/L 時，應進行血管超聲影像檢查，以避免對VTE 的漏診。結果表明，盡管對于肺癌患者來說，多種情況均可能導致血漿D-二聚體水平升高，但血漿D-二聚體水平的檢測仍然對診斷VTE有臨床價值。

肺癌患者因身體的不適及經濟負擔，常常抵觸各種檢查，血漿D-二聚體檢測操作簡單且價格較低，是患者易于接受的檢查方法[8-9]。本研究認為，血漿D-二聚體檢測對于診斷肺癌患者是否有VTE 是有價值的。對VTE的及時診斷有益于延長患者生存時間，而且與其他檢測相比可以減輕患者的不適與經濟負擔。

目前，有多項臨床試驗研究了多種疾病或手術患者中凝血相關標志物特別是血漿D-二聚體對于VTE的預測性及關聯性[10-12]。腫瘤細胞因具有較高的纖維蛋白溶解活性，能分泌大量凝血因子前體物質與纖維蛋白裂解激活因子，如纖溶酶原激活物，后者能轉化纖溶酶原為纖溶酶，隨后纖溶酶通過裂解交聯纖維蛋白為D-二聚體碎片，誘導局部纖維蛋白裂解。因此，在腫瘤相關的研究中，將血漿D-二聚體作為一種獨立預后因素進行分析。Nakamura K 等[13]對110 例子宮內膜癌患者的血漿D-二聚體、血小板、糖類抗原19-9、癌胚抗原等血清學指標進行多因素分析，認為治療前血漿D-二聚體的水平是患者總生存時間的獨立影響因素(P=0.013)。

值得再次強調的是，本次研究樣本量較小，而且在臨床實踐中很多疾病可以引起血漿D-二聚體水平升高，臨床中需要仔細分析、鑒別。筆者觀察到肺癌合并胸腹水、出血、其他血栓性疾病時，也可引起血漿D-二聚體水平增高。臨床上發現患者血漿D-二聚體水平明顯增高，又未發現靜脈血栓時，仍需要進一步完善相關檢查。

綜上所述，血漿D-二聚體是VTE 診斷比較有價值的預測標志物，在肺癌合并血栓性疾病中同樣有診斷價值。當肺癌患者血漿D-二聚體水平≥2.955 mg/L時，需要考慮合并VTE。