特發性肺纖維化與胃食管反流的關系進展研究

劉尚尚 王作飛(通信作者)

271000 棗莊市立醫院消化內科1，山東棗莊

271000 棗莊市市中區人民醫院呼吸內科2，山東棗莊

特發性肺纖維化屬于一種進行性、慢性間質性肺疾病，從確診起患者生存期約3～5年[1]。現階段，有關特發性肺纖維化的具體發病原因尚不清楚，然而肺泡上皮細胞相關發病機制逐漸受到更多重視。臨床研究結果顯示，肺泡上皮細胞受到一些未知因素的持續影響出現凋亡或者損傷，因為持續暴露而導致上皮下間質出現過度修復，該過程的特點主要為成纖維細胞活化，最終出現肺纖維化[2]。病毒感染、金屬粉塵暴露、某些木材和藥物、年齡、吸煙、遺傳易感性等與上皮細胞的凋亡、損傷密切相關。特發性肺纖維化患者容易發生胃食管反流病，而胃食管反流病引起的微量胃內容物吸入則可能是特發性肺纖維化患者出現肺泡上皮細胞損傷的主要原因。對胃食管反流病進行積極治療，進而對特發性肺纖維化患者的預后進行改善，成為現階段臨床研究重點[3]。本文主要分析特發性肺纖維化與胃食管反流病的關系，以期為特發性肺纖維化的防治提供指導。

胃食管反流與特發性肺纖維化病情的關系

在所有特發性肺纖維化患者中，存在胃食管反流的患者人數占比高達87%，明顯高于普通人群。出現這種情況可能是由于跨膈壓增加、胸內負壓增加、肺容積縮小等因素導致。這種機制所引起的胃內容物反流，在纖維化逐漸加劇的過程中會變得更加頻繁，然而，在全部的胃食管反流患者中，大約有90%患者無顯著癥狀[4]。通過對比單純胃食管反流患者與特發性肺纖維化伴胃食管反流患者的臨床資料發現，二者的食管下段括約肌蠕動及張力雖然并無異常，然而特發性肺纖維化伴胃食管反流患者的食管上端括約肌張力更佳，而且近端食管酸液暴露更加明顯，表明特發性肺纖維化患者更容易發生吸入。在近端反流現象逐漸加劇的過程中，支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的胃蛋白酶含量也會逐漸增加。有臨床研究表明，病灶左右不對稱的特發性肺纖維化患者更容易發生胃食管反流[5]。此類患者處于睡眠狀態時下部肺臟的纖維化程度更加顯著，而且進展也更快。胃食管反流所引起的吸入可能是特發性肺纖維化病情發展的主要因素之一。但需要注意的是，胃食管反流對纖維化的促進關系不只局限于病灶左右不對稱的特發性纖維化患者。胃食管反流還可能引起肺功能減退，增加急性加重的頻率。同時，胃食管反流與肺移植患者閉塞性細支氣管炎的發生也存在顯著相關性。

慢性吸入與特發性肺纖維化特點的分析

胃食管反流引起的持續、微量吸入可能會在一定程度上損傷肺部，然而臨床中吸入對患者的影響，與特發性肺纖維化的表現存在不同。吸入性炎癥不僅會引發吸入性肺炎，而且可能出現對生命安全可造成嚴重威脅的急性呼吸窘迫綜合征。吸入性炎癥的病情常為惡化或痊愈，而特發性肺纖維化則表現為持續進展，二者的臨床經過并不相同[6]。

在影像特點方面，吸入性炎癥與特發性肺纖維化不同。吸入性炎癥主要表現為磨玻璃樣陰影或炎癥樣浸潤影。蜂窩樣改變是特發性肺纖維化的主要高分辨率CT 特點。對于特發性肺纖維化患者，其病情可能存在差異，然而其影像學特征大致相同[7]。現階段有關吸入性炎癥能否轉變成蜂窩肺，臨床中還缺乏報告證實。所以從影像學方面進行分析，無法將胃食管反流確定為特發性肺纖維化的最初發生因素。

在肺部病理表現方面，吸入性炎癥與特發性肺纖維化不同。吸入性炎癥主要表現為異物巨細胞、細支氣管炎、含脂質豐富的肺泡巨噬細胞。動物實驗結果發現存在以支氣管為中心的機化性肺炎及炎癥，吸入也可能導致人類機化性肺炎[8]。特發性肺纖維化的病理特點包括纖維化、廣泛的成纖維細胞抗凋亡、肺泡上皮細胞凋亡。吸入性炎癥無廣泛上皮細胞凋亡、纖維化，炎癥期間的肌成纖維細胞會出現自然凋亡。從病理特點分析發現，兩者存在明顯差異。

在發病率方面，吸入性炎癥與特發性肺纖維化不同。在人群中，胃食管反流具有較高的發病率，亞洲國家、西方國家的胃食管反流發生率分別為6%～10%、10%～20%[9]。特發性肺纖維化發病率為50/10萬，甚至更低。從概率上分析，胃食管反流不是特發性肺纖維化的重要致病因素。相關臨床研究結果表明，采用抗反流手術治療能顯著改善胃食管反流患者的肺功能，胃食管反流會在一定程度上影響氣道功能[10]。

吸入性炎癥和特發性肺纖維化雖然存在不同之處，然而也不能排除以下可能。如果肺臟出現廣泛的肺泡上皮細胞凋亡，吸入引起的損傷表現和常人存在差異。對于特發性肺纖維化患者來講，其BALF 中的酸度較高。對于正常人群來講，這種刺激可能并不會引起肺纖維化，然而對于特發性肺纖維化患者來講，其已存在上皮細胞損傷，則可能無典型的炎癥浸潤影和臨床表現，而僅存在纖維化及氣喘。此時胃食管反流雖然不是特發性肺纖維化的最初發病環節，但卻是最主要的推動因素。還應不斷積累循證醫學證據，以進一步驗證該假設。現階段的研究發現，胃食管反流引起特發性肺纖維化的猜測還缺少充分、有力的證據。

抗酸藥物治療特發性肺纖維化

臨床研究發現，采用抗酸治療能有效減緩特發性肺纖維化患者的用力肺活量下降速率，降低急性加重的發生風險，延長其生存期[11]。在中位生存期方面，接受抗酸治療的特發性肺纖維化患者為1 967 d，沒有接受抗酸治療的患者則為896 d，除此之外，采用抗酸治療還能將放射學纖維化評分明顯降低。另外，有臨床研究發現，采用抗酸藥物治療胃食管反流，能使特發性肺纖維化患者的急性加重次數減少，將死亡率明顯降低[12]。與抑酸劑使用時間＜4 個月的患者比較，抑酸劑使用時間≥4 個月的患者出現特發性肺纖維化相關病死率的風險更低[12]。質子泵抑制劑不僅能讓肺纖維化程度明顯減輕，而且抗炎效果也比較理想。特發性肺纖維化伴胃食管反流患者在接受抗酸劑治療時，重復胃食管反流監測結果顯示，有63%的患者是因為治療力度不足所引起，所以抗酸藥物的給藥劑量也會在一定程度上影響治療效果。質子泵抑制劑雖然能對酸反流進行有效抑制，卻不能將非酸反流有效減輕或者對反流本身進行抑制。有學者通過對特發性肺纖維化患者的臨床資料進行分析發現，約有2/3 的反流物性質表現為混合性[13]。這也是有些患者在接受質子泵抑制劑治療時效果不理想的原因之一。采用高劑量抑酸劑對特發性肺纖維化伴咳嗽患者進行治療時，雖然能明顯減少酸反流事件，然而卻顯著增加了非酸反流事件，表明采用抑酸治療不能將反流所造成的全部臨床問題解決。總體分析發現，采用抗酸治療能減輕特發性肺纖維化。

外科手術治療特發性肺纖維化伴胃食管反流

對于特發性肺纖維化患者存在的胃食管反流問題，經抑酸劑并不能徹底解決，雖然采用抑酸劑治療能讓反流物酸度明顯下降，但不能對非酸反流進行有效控制。檢測結果如果發現存在非酸反流，而且抑酸劑治療效果較差，或考慮到長時間抗酸治療的藥物不良反應、電解質吸收不良、感染等潛在風險，則可以采用外科手術治療。有臨床研究發現，采用胃底折疊術治療特發性肺纖維化患者，其氧合度并沒有進一步惡化，而并沒有接受胃底折疊術治療的患者，其氧合度進行性降低[14]。另外，接受胃底折疊術、未接受胃底折疊術治療的特發性肺纖維化患者的中位生存時間分別為2 252 d、1 019 d。結果表明，手術能使非酸反流、弱酸反流以及酸反流明顯減少，比藥物治療效果更加理想。

肺移植患者接受抗胃食管反流治療

對于肺移植患者來講，術后發生胃食管反流的概率為48%～76%；同時反流常存在顯著的膽酸及胃酸吸入。有臨床研究發現，在18 例接受肺移植術治療的患者中，術后1 個月內在11 例患者的BALF 中檢測發現存在胃蛋白酶，由此可見閉塞性細支氣管炎的發生與胃食管反流存在顯著相關性[15]。肺移植患者雖然接受抗酸藥物治療，但是術后依然有50%的患者存在以膽酸反流為主要特征的非酸反流，在BALF 中也存在膽酸。因為膽酸是導致閉塞性細支氣管炎的主要因素，所以在防治閉塞性細支氣管炎時，與抗酸藥物治療相比較，抗反流手術的治療效果更加理想。

治療閉塞性細支氣管炎的意義

特發性肺纖維化患者發生閉塞性細支氣管炎的風險較高。在接受抗酸治療的患者中，閉塞性細支氣管炎患者的占比也較高。閉塞性細支氣管炎與夜間胃食管反流存在顯著相關性。胸腔內負壓升高，反復牽拉會導致下位食管括約肌張力下降，進而促進反流發生，導致胃食管反流加重。臨床中應更加關注胃食管反流合并閉塞性細支氣管炎患者，不論是吸入程度還是反流程度，其程度均更加顯著。采用持續氣道正壓通氣對閉塞性細支氣管炎患者進行治療，能讓夜間胃食管反流的發生風險明顯降低。

小 結

有關胃食管反流是否會導致間質性肺炎，現階段還缺乏證據支持，然而卻有文獻證明，胃食管反流病是特發性肺纖維化進展的因素[16]。筆者發現，采用抗酸治療不但能明顯減輕急性加重風險，顯著改善肺功能，而且能明顯延長生存時間。因此，在特發性肺纖維化患者中，可采用抗酸藥物治療。在對肺移植患者的閉塞性細支氣管炎進行預防時，采用抗反流手術能取得顯著療效。如果無法有效控制反流癥狀，或者存在客觀證據表明依然存在顯著反流，則可以采用手術治療。