同型半胱氨酸和血糖聯合檢測與腦卒中患病風險的相關性

梁書鋒，欒恒鈺，宋玉健，宋麗莎，李世銘，劉飛翔，戴錦杰，孫媛媛，陳 巧，晏 黎，盧 楠，衣志勇，賽曉勇

(1.解放軍總醫院研究生院統計學與流行病教研室,北京 100853;2.中共中央辦公廳警衛局衛生保健處,北京 100017)

腦卒中是一種發病率高、復發率高、病死率高的危及患者生命的腦血管疾病，在全世界范圍內其發病率居人類疾病的第3位[1]，而在我國腦卒中的發病率以每年8.3%的速度增長，已成為成年人致死和致殘的首位原因，其傷殘調整壽命年(disability adjusted life year，DALY)整體呈現明顯上升態勢[2]。腦卒中不完全是由單一危險因素引起，而是多種危險因素綜合作用的結果，其早期識別、有效干預意義重大，全球腦卒中負擔的90%可歸因于所有可改變危險因素的綜合影響[3]。國內外對腦卒中的高危因素研究較多[3-6]，但目前同型半胱氨酸和血糖對腦卒中的聯合作用尚未見循證依據[3， 6-13]。為探討同型半胱氨酸和血糖與腦卒中患病風險的相關性，本研究基于11嚴格配對的病例對照研究，探討同型半胱氨酸和血糖聯合作用對腦卒中的影響，旨在為腦卒中的一級防控提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用單中心、11匹配的回顧性調查研究，納入2007年1月至2012年12月解放軍總醫院收治的患腦卒中或單純腰椎間盤突出者7 802例，根據納入和排除標準，篩選6 203例患者進行回顧性分析，嚴格質量控制，選擇患腦卒中住院患者為觀察組,單純腰椎間盤突出患者為對照組，根據年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)進行11配對(年齡誤差<1歲，BMI同分級)，進行1個月醫療記錄及檢查后，最終納入1 364對觀察組和對照組病例進行分析，研究對象在同期連續納入以保證代表性，且均知情同意。腦卒中診斷標準：腦血管疾病的分類和診斷根據《國際疾病分類》(第11版)[14]，腦卒中診斷標準依據為同時滿足CT檢查確診、本院病歷確診和經驗豐富的神經科醫生確認3個條件。觀察組納入標準：(1)符合腦卒中診斷標準；(2)有完善的醫療記錄信息和相關檢查數據。觀察組排除標準：(1)臨床檢查與醫療記錄不符者；(2)不愿意參與調查的患者。對照組納入標準：(1)未患腦卒中及沒有相關危險因素病史的腰椎間盤突出住院患者；(2)有完善的醫療記錄和相關檢查數據。對照組排除標準：(1)既往確診有其他心腦血管疾病；(2)臨床檢查與醫療記錄不符者；(3)不愿意參加調查的患者。

1.2 方法

1.2.1 納入病例醫療記錄的回顧性分析調查設計由神經內科和流行病學專家共同完成。患者臨床特征資料來源于醫療記錄，包括年齡、性別、病史、家族病史、身高、體質量、血壓、血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸和空腹血糖水平等。現場調查由解放軍總醫院的15名臨床醫生和研究生完成，調查時間為2007年1月至2012年12月。所有調查員均經過解放軍總醫院副高級職稱以上方法學專家考核，成績合格后上崗，以保證一致的評估方法和調查程序。數據質量控制、醫療記錄核查、數據管理和指標標準化由專人全程負責。

1.2.2 相關指標定義吸煙：根據世界衛生組織1984年定義，每天至少吸1支煙，持續時間≥1 a。飲酒：每周飲酒至少1次，持續時間≥1 a。BMI分級：根據中國成年人群數據正態分布，BMI 18.50～23.99 kg·m-2為正常，BMI<18.50 kg·m-2為偏低，BMI 24.00～27.99 kg·m-2為超重，BMI≥28.00 kg·m-2為肥胖。空腹血清同型半胱氨酸：5～15 μmol·L-1為正常，>15 μmol·L-1為增高。空腹血糖：3.9～6.1 mmol·L-1為正常，>6.1 mmol·L-1為增高。血脂異常：血清總膽固醇<3.1 mmol·L-1或>5.7 mmol·L-1，或血清三酰甘油<0.44 mmol·L-1或>1.70 mmol·L-1，或血清高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol·L-1或>1.6 mmol·L-1，或血清低密度脂蛋白膽固醇>3.4 mmol·L-1。高血壓：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )或舒張壓≥ 90 mm Hg。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較共收集7 802份病歷資料，其中有效病歷資料6 203份，有效率為79.51%。刪除缺失值，匹配1 364例腦卒中患者(觀察組)和1 364例單純腰椎間盤突出患者(對照組)，并納入最終分析。觀察組與對照組患者的年齡、性別、BMI及高脂血癥家族史比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者中吸煙、飲酒者占比和有高血壓、腦卒中、冠狀動脈性心臟病(coronary atery heart disease，CAHD )、糖尿病等家族史者占比、有高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病等既往史者占比以及目前有高血壓、血脂異常、血糖以及同型半胱氨酸水平增高者占比均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 腦卒中患病危險因素logistic回歸分析結果見表2。調整吸煙情況、飲酒、家族史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、既往史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、是否患有高血壓以及血脂異常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高與腦卒中的發生相關(P<0.05)。吸煙者發生腦卒中的風險較不吸煙者增加243.3%(P<0.05)；與無高血壓、腦卒中、CAHD家族史的患者相比較，有高血壓、腦卒中、CAHD家族史的患者腦卒中發生風險分別增加60.0%(P<0.05)、277.7%(P<0.05)和 210.4%(P<0.05)；與無高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥既往史患者相比較，有高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血病既往史的患者腦卒中發生風險分別增加178.1%(P<0.05)、198.9%(P<0.05)、74.3%(P<0.05)和257.8%(P<0.05)。與血壓正常患者相比較，高血壓患者發生腦卒中的風險增加 52.8%(P<0.05)。與空腹血糖水平正常的患者相比較，空腹血糖水平增高患者發生腦卒中的風險增加74.7%(P<0.05)。與同型半胱氨酸水平正常患者相比較，同型半胱氨酸水平增高患者發生腦卒中的風險增加47.4%(P<0.05)。

表2 腦卒中獨立危險因素多因素分析

2.3 同型半胱氨酸和空腹血糖聯合檢測與腦卒中患病風險的相關性結果見表3。調整吸煙情況、飲酒、家族史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、既往史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、是否患有高血壓以及血脂異常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高以及空腹血糖和同型半胱氨酸均增高是發生腦卒中的危險因素(P<0.05)。與同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比較，僅同型半胱氨酸增高的患者、僅空腹血糖增高的患者發生腦卒中的風險分別增加108.1%(P<0.05)和66.0%(P<0.05)，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者發生腦卒中的風險增加113.7%(P<0.05)。

表3 腦卒中危險因素的多因素分析

3 討論

在全世界范圍內腦卒中的發病率不斷上升，其發病率已從1990年的第5位升至2019年的第3位，病死率從2007年的第6位上升到2016年的第2位[15-17]；而在我國其發病率居第1位，病死率居第3位[18]。腦卒中的治療費用不斷增加，因此其預防顯得尤為重要。

目前，有關多種危險因素聯合作用與腦卒中關系的研究已有報道，但結果不統一，多種危險因素的聯合作用尚缺乏證據。如HAO等[19]研究發現，同型半胱氨酸水平升高和血脂異常的患者發生腦卒中的風險增加了40.9%。還有研究提示，同型半胱氨酸水平增高聯合高血壓增加了腦卒中發生風險[20-22]。此外，陳同等[23]研究發現，口服避孕藥物合并高血壓的聯合作用使女性出血性腦卒中的風險增加了18.51倍，梗死性腦卒中的風險增加了14.49倍。皇甫新鳳[24]利用Cox比例風險模型分析發現，與無高血壓/不吸煙組相比較，有高血壓/不吸煙組和有高血壓/吸煙組腦卒中的發病風險顯著增加。上述研究結果提示，獨立高危因素的聯合作用增加了腦卒中的發生風險，早期篩查并采取綜合措施來防控多因素的聯合效應，有助于降低腦卒中的發病率、致殘率、病死率及復發率。

有研究表明，腦卒中患者糖代謝異常或糖尿病檢出率為60%～70%，糖代謝異常或糖尿病是導致腦卒中患者病死率及復發率升高且預后復雜的重要相關因素[25]。多項流行病學研究已經證實，高血糖作為獨立危險因素增加了腦卒中的發生風險，與腦卒中的病程進展、防治均有密切聯系，在出血性腦卒中患者中，較高的血糖水平與較差的臨床和功能狀態顯著相關[26-28]。ZHENG等[29]研究顯示，高血糖與腦卒中患者的不良結局指標之間具有顯著相關性。PAN等[30]調整潛在協變量Cox回歸模型來評估葡萄糖/糖化白蛋白比率與腦卒中患病風險之間的關系，結果顯示，與葡萄糖/糖化白蛋白比值最低四分位數組患者相比，最高四分位數組患者發生腦卒中的風險增加，前述結果均支持高血糖是增加腦卒中發生風險的獨立危險因素。BELL 等[31]研究認為，高血糖可能與腦卒中較差的預后有關，但不是因果關系。另外，有研究表明，同型半胱氨酸水平增高與腦卒中患者病情嚴重程度、預后結局以及復發之間密切相關[32]。CHRYSANT等[33]研究認為，高同型半胱氨酸是系統性動脈粥樣硬化、心血管疾病和腦卒中的危險因素。ZHANG等[34]研究發現，血清同型半胱氨酸水平升高可能是我國缺血性腦卒中及缺血性腦卒中TOAST亞型的危險因素。ZHOU等[35]研究顯示，腦出血患者的血清同型半胱氨酸水平顯著高于健康對照組，提示同型半胱氨酸水平升高與出血性腦卒中的發病率呈正相關。上述研究結果均支持高同型半胱氨酸作為腦卒中發生的獨立危險因素。臨床過程中應加強對高同型半胱氨酸和高血糖的有效篩查、規范化監測及藥物治療，從而降低腦卒中的發病風險，減少并發癥，提高腦卒中患者的生活質量[36]。WOO等[37]研究證實，通過口服維生素葉酸片和維生素B12、B6可降低血中同型半胱氨酸水平，從而降低腦卒中的發病率。隨著我國老齡化逐漸加劇，同時患有高血糖及高同型半胱氨酸血癥的患者急劇增加，需要通過有效預防來降低醫療負擔。高同型半胱氨酸和高血糖為腦卒中的獨立危險因素，但目前國內外有關同型半胱氨酸與血糖聯合作用對腦卒中影響的相關研究尚少。因此，本研究探討了同型半胱氨酸和血糖聯合檢測與腦卒中患病風險之間的關系。

本研究結果顯示，高血糖患者發生腦卒中的風險顯著高于血糖正常的患者，高同型半胱氨酸患者發生腦卒中的風險顯著高于同型半胱氨酸水平正常患者；與同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比較，僅同型半胱氨酸增高的患者、僅空腹血糖增高的患者發生腦卒中的風險分別增加108.1%和66.0%，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者發生腦卒中的風險增加113.7%。以上結果提示，高同型半胱氨酸和高血糖患者發生腦卒中的風險高于同型半胱氨酸和血糖水平正常患者，高同型半胱氨酸和高血糖可能對腦卒中患者具有正向協同作用，臨床防治過程中應重點關注同型半胱氨酸和血糖偏高的患者，控制血糖和同型半胱氨酸水平，以降低腦卒中的發生風險。但高同型半胱氨酸和高血糖對腦卒中協同作用的機制尚不明確。李曉青[38]研究顯示，2型糖尿病、高同型半胱氨酸血癥參與腦梗死的動脈粥樣硬化機制主要表現在血管內皮損傷、血管平滑肌細胞損傷以及凝血功能紊亂等方面，腦卒中患者血糖水平升高、同型半胱氨酸血癥水平升高與其神經功能缺損嚴重程度呈正相關。

綜上所述，高血糖伴高同型半胱氨酸水平與腦卒中的發生密切相關，可能對腦卒中患者具有正向協同作用，但二者對腦卒中的致病機制及其防治策略仍需深入研究。本研究探討同型半胱氨酸和血糖聯合作用對腦卒中的影響，具有樣本量大、代表性較好、問卷回收率高、受試者配合良好等優點，但研究對象為住院患者人群，且采用回顧性調查研究設計，只能提供明確相關證據，不能證明因果關系，結論仍需要大樣本社區自然人群前瞻性研究驗證，具體作用機制需要進一步采取動物實驗來進行闡明。