減量比伐盧定在高危出血風險冠心病患者擇期行經皮冠狀動脈介入治療中的應用研究

鄧俊國，孟令秀，熊愛紅，王雪梅，王龍

(秦皇島市第二醫院，1.心內一科； 2.感染科，河北 秦皇島 066600；3.北京大學人民醫院心電生理室，北京 100044)

冠心病屬于臨床常見的心血管疾病，據調查[1]顯示，全球每年因冠心病死亡人數高達約740萬人。經經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是恢復冠心病患者血運重建的主要方式，術中為避免血栓形成通常需要進行抗凝治療。肝素是目前國內臨床PCI術中常用的抗凝藥物，雖然療效好價格實惠，但術后出血風險較高[2]。比伐盧定是一種新型的抗凝藥物，近年國內外針對比伐盧定做了大量研究，證實其與肝素的抗凝效果相當，但無肝素所致的血小板減少癥[3-4]。此前有關比伐盧定的相關研究，均在說明書范圍內應用，由于其起效快，半衰期短，短時間內活化凝血時間(active clotting time，ACT)快速升高，抗凝效果顯著，但同時對于出血高危的患者會增加其出血風險[5]。為此，臨床開始嘗試通過調整比伐盧定劑量來降低高危出血風險患者PCI術后出血風險，且經臨床實踐發現調整比伐盧定劑量是可行的。本研究旨在探討減量比伐盧定在高危出血風險冠心病患者擇期行PCI中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年12月秦皇島市第二醫院140例擇期行PCI的高危出血風險冠心病患者為研究對象，按照給藥劑量不同分為低劑量組和常規劑量組，每組各70例。本研究經院倫理委員會審核批準，患者知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：(1)經臨床診斷為冠心病[6]；(2)擇期行PCI治療；(3)CRUSADE評分>40分；(4)知情同意。排除標準：(1)活動性出血、近期有出血事件或有出血傾向者；(2)近1個月內有外科手術病史者；(3)有主動脈夾層可疑癥狀，48 h內使用過抗凝藥物者；(4)血壓>180/110 mmHg，血紅蛋白<100 g/L，血小板計數<100×109/L者；(5)既往有肝素所致的獲得性血小板減少癥病史者；(6)對雙聯抗血小板藥物、比伐盧定及器械過敏者。

1.2 方法

動脈置管成功后立即靜脈注射0.75 mg/kg的比伐盧定，隨后常規劑量組和低劑量組分別以1.75 mg·kg-1·h-1、1.5 mg·kg-1·h-1持續靜脈滴注至PCI結束。首次給藥后5min測ACT，如果ACT為250～350 s則不追加劑量；如果ACT<225 s，則按0.3 mg·kg-1·h-1追加比伐盧定；如果發生慢血流或無再流，則給予糖蛋白IIb/IIIa類受體拮抗劑。術后此劑量維持4 h，每隔1 h監測1次ACT，并根據ACT值調整比伐盧定劑量，使ACT值維持在200～250 s。所有患者術前如果服用阿司匹林未超過3 d，氯吡格雷未超過6 d，均在PCI術后給予阿司匹林300 mg，波立維300～600 mg或替格瑞洛180 mg，冠心病二級預防藥物根據最新指南給予，手術路徑和支架類型選擇由術者決定。

1.3 觀察指標

(1)圍術期ACT：于比伐盧定給藥后5 min、給藥后30 min、手術結束時、術后1 h、術后4 h，采集患者靜脈血監測。(2)TIMI血流分級：分級分為0～3級。于PCI術前及術后，采用心肌梗死溶栓試驗(TIMI)判斷。(3)心肌損害指標：于PCI術前、術后24 h，采集患者靜脈血2 mL，檢測心肌肌鈣蛋白 I(cTnI)及肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平。(4)心血管不良事件(MACE)及出血事件發生情況：MACE包括術后30 d全因死亡、再次心肌梗死、血運重建、卒中、支架內血栓；出血事件包括術后30 d輕微出血與嚴重出血。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者圍術期ACT比較

給藥后5 min，兩組患者ACT比較,差異無統計學意義(P>0.05)；給藥后30 min、手術結束時、術后1 h及4 h，低劑量組ACT低于常規劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術期ACT比較

2.2 兩組患者TIMI血流分級比較

PCI術前及術后，兩組患者TIMI血流分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者TIMI血流分級比較[n(%)]

2.3 兩組患者心肌損傷指標比較

術前，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平均上升(P<0.05)，但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者心肌損傷指標比較

2.4 兩組患者MACE發生情況比較

術后30 d，兩組患者MACE發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.548,P=0.459)。見表5。

表5 兩組患者術后30 d MACE情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者出血事件發生情況比較

術后3個月，低劑量組出血事件發生率低于常規劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組術后3個月出血事件發生率比較[n(%)]

3 討論

比伐盧定為新型的抗凝藥物，可與凝血酶發生特異性、可逆性結合，直接抑制凝血酶活性，同時半衰期短，抗凝活性呈劑量依賴性[7]。對于比伐盧定與肝素的優劣性，大多數研究[8-9]顯示，比伐盧定的抗凝作用與肝素相當，術后延時注射比伐盧定能夠減少MACE事件與出血風險，且不增加支架內血栓發生風險。對于高危出血風險患者來說，出血或血栓風險相對較高，抗凝血藥物的應用更應慎重。此前臨床已證實調整比伐盧定劑量是可行的。本研究結果顯示，給藥后5 min低劑量組ACT與常規劑量差異無統計學意義(P>0.05)；給藥后30 min、手術結束時、術后1、4 h，低劑量組ACT低于常規劑量組(P<0.05)，與曾松柏等[10]的研究結果一致。ACT是監測手術抗凝效果的重要指標，其延長表明大出血風險增加，預后不良。比伐盧定主要通過腎臟排出體外，而高危出血風險冠心病患者年齡大、基礎疾病多、伴有潛在腎功能不全等，導致比伐盧定清除率下降，亦提示常規劑量的比伐盧定抗凝可能會存在大出血風險。

通過PCI術恢復患者血運重建是冠心病治療的最終目的。本研究顯示，低劑量組與常規劑量組PCI術后TIMI血流分級均恢復至≥2級，且組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明低劑量比伐盧定也可有效恢復患者冠狀動脈血流。楊蕾等[11]研究也顯示，急性冠狀動脈綜合征(ACS)合并高出血風險患者PCI術中應用比伐盧定療效確切，可增加術后靶血管TIMI前向血流。比伐盧定2012年才在我國臨床應用，臨床經驗較淺，國內少數研究[12]均顯示，PCI術中應用低劑量比伐盧定對高齡合并高危出血風險的ACS患者也有效。PCI手術不可避免會對心肌造成損傷，cTnI、CK-MB是臨床評估心肌損傷的主要標志物，二者水平升高提示心肌損傷[13]。本研究結果顯示，PCI術后24 h，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示低劑量比伐盧定對心肌灌注也有明顯效果，與上述TIMI血流分級結果一致。同時，本研究隨訪顯示，PCI術后30 d，兩組患者MACE發生率差異無統計學意義(P>0.05)，但低劑量組出血事件發生率低于常規劑量組(P<0.05)，表明減量比伐盧定能夠減少高危出血風險冠心病患者PCI術后出血風險。目前臨床對比伐盧定的研究多集中在其與肝素在PCI術中的應用效果中，且均顯示，相比于肝素，比伐盧定能夠減少出血風險，原因有以下幾個方面：(1)直接作用于凝血酶，不受血小板第IV因子的影響；(2)抗凝作用可逆，不僅能滅活與纖維蛋白結合的凝血酶，還能滅活處于游離狀態的凝血酶；(3)不誘發血小板減少癥[14]。基于CRUSADE評分系統發現，腎功能不全是造成PCI術后出血風險增加的最主要的獨立危險因子，肌酐清除率同樣也在CRUSADE評分的占有重要權重[15]。高危出血風險冠心病患者意味著抗凝藥物代謝較慢，易在體內蓄積，因此，減量比伐盧定可以降低藥物蓄積，減少出血風險。

綜上，高危出血風險冠心病擇期PCI術中，使用減量比伐盧定可以到達常規劑量相同的抗凝作用，同時還能減少出血風險，使更多的患者受益。