經皮電刺激聯合托特羅定對女性膀胱過度活動癥患者尿流動力學及NGF、BDNF表達的影響

龍全剛，劉敏娟，魏峰，李雨潔

(十堰市太和醫院·湖北醫藥學院附屬醫院，湖北 十堰 442000)

膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)是臨床常見泌尿外科疾病，以尿急、尿頻、尿失禁等下尿路癥候群為主要表現，女性發病率更高，嚴重影響患者生活質量[1]。目前，臨床治療OAB常以行為訓練、藥物、手術等手段進行干預。由于患者難以自主堅持訓練、手術具一定創傷性和風險，患者更易接受藥物治療[2]。托特羅定為競爭性M型膽堿受體阻滯劑，可有效緩解因膀胱過度興奮引發的尿頻、尿急等癥狀，為臨床首選治療藥物[3]。但因M受體分布廣泛，托特羅定使用易出現口干、淚液減少、消化不良等不良反應，在一定程度上限制了療效和臨床應用[4]。因此，尋找更經濟、有效且患者可長期耐受的OAB治療方案已是醫學工作者不斷探究的重難點之一。經皮電刺激是一種神經調節手段，通過將特定頻率的脈沖電流通過皮膚輸入人體來發揮治療疾病的作用。已有研究[5]發現，經皮電刺激對膀胱炎患者的尿頻、尿急、尿痛等癥狀有明顯改善效果，可有效減輕對藥物治療無效的OAB患者下尿路癥狀[6]。本研究旨在探究經皮電刺激聯合托特羅定對女性OAB患者尿流動力學及NGF、BDNF表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月十堰市太和醫院收治的128例女性OAB患者為研究對象，按照不同治療方案分為對照組和觀察組，每組各64例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)主訴尿急癥，經相關檢查確診為OAB[7]；(2)年齡>18歲；(3)尿標本的細菌培養結果為陰性；(4)入組前1個月內未接受其他相關治療；(5)知情同意參與研究，且配合度高。排除標準：(1)合并婦科炎癥、尿道炎癥者；(2)下尿路存在腫瘤、結石、梗阻等病變者；(3)因壓力性尿失禁、神經源性膀胱等疾病出現尿急等癥狀者；(4)合并嚴重心肝腎等內科疾病或內分泌系統、血液系統疾病者；(5)對本研究藥物過敏、對經皮電刺激治療不耐受或存在禁忌癥者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者予以酒石酸托特羅定片(南京美瑞制藥有限公司)治療，2 mg/次，2 次/d。觀察組在對照組基礎上增加經皮電刺激治療，具體為：使用醫用酒精對待針灸部位進行消毒，將針灸針從內踝處向、頭后側進針至脛神經周圍(約5 cm)，防治接地電極在同側足底，連接脈沖治療儀，調節治療頻率至20 Hz，電流調節從低至高逐漸調節(約為1～5 mA)，以看到患者足趾展開或跖屈為終點；同時，使用盆底肌電圖儀對脛神經的肌電波形進行監測；根據肌電圖的最大峰調整針灸針位置，并以此時的電流數值×1.5作為治療設定電流值，1次/周，30 min/次。兩組均連續治療12周，期間停止使用其他OAB治療手段。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：參考OABSS評分對療效進行3級評價。顯效：OABSS減分率≥70%，臨床癥狀基本消失或改善顯著；有效：OABSS減分率為30%～69%，臨床癥狀有所改善；無效：OABSS減分率<30%，臨床癥狀無明顯改善或加重。OABSS減分率=(治療前OABSS評分-治療后OABSS評分)/治療前OABSS評分×100%；臨床總有效率=(顯效+有效)例數)/總例數×100%。(2)排尿癥狀及生活質量：以疼痛視覺模擬評分法(VAS)[8]評估膀胱痙攣疼痛程度，分值0～10分，分值越大疼痛越嚴重；以膀胱過度活動癥患者自我評價量表(OABSS)[9]評估臨床癥狀，共4條目，總分0～15分，評分越低提示患者臨床癥狀越輕；以膀胱過度活動癥調查表(OAB-q)[10]評估生活質量，共19條目，每條目記1～6 分，總分19～114分，評分越低提示患者生活質量越好。(3)尿流動力學：采用尿動力學分析儀(GBS002，萊博瑞)檢測最大膀胱測壓容量(MCC)、最大尿流率(Qmax)、最大逼尿肌壓(Pdet·max)及最大尿道閉合壓(Pura·clos.max)。(4)尿液NGF、BDNF水平：采用免疫酶聯吸附法(ELISA)檢測尿液中NGF、BDNF水平，以尿液樣本中的尿肌酐(UCr)水平進行含量矯正，計算NGF/UCr、BDNF/UCr。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者排尿癥狀及生活質量比較

治療前，兩組患者OABSS、VAS、OAB-q評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者OABSS、VAS、OAB-q評分均降低(P<0.05)；且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者排尿癥狀及生活質量比較分)

2.3 兩組患者尿流動力學比較

治療前，兩組患者尿流動力學指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者MCC均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組；Pdet·max、Pura·clos.max均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；兩組患者Qmax比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者尿流動力學指標比較

2.4 兩組患者尿液NGF、BDNF水平比較

治療前，兩組患者尿液NGF、BDNF水平及矯正后NGF/UCr、BDNF/UCr水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者尿液NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr水平均降低(P<0.05)；且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者尿液NGF、BDNF水平比較

3 討論

OAB的病理病機目前尚未完全明晰，通常認為可能與逼尿肌、膀胱感覺神經、排尿中樞神經等因素有關。托特羅定為OAB一線治療藥物，其作為M受體拮抗劑對膀胱逼尿肌的選擇性較高，對逼尿肌的不穩定收縮、膀胱異常興奮均有抑制作用，兼具有效性、安全性和經濟性[11]。經皮電刺激是一種操作簡單、經濟低廉、安全有效的神經調節方法，已在臨床疼痛控制、痙攣緩解、卒中后運動功能恢復等治療中應用廣泛，效果確切[12]。膀胱的排尿、儲尿過程依賴于中樞神經、外周神經的協同調控作用，基礎實驗[13]證實，外周神經的電刺激與多種受體(如β受體、阿片類受體等)的表達相關，可通過參與其表達而發揮相應的神經調控作用。本研究發現，觀察組患者臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，且治療后觀察組患者OABSS、VAS及OAB-q評分更低(P<0.05)，提示經皮電刺激聯合托特羅定可有效增加女性OAB臨床療效，改善患者臨床癥狀，提高生活質量，原因可能與經皮電刺激對神經的調節作用有關，在膀胱充盈期對其區域神經進行電刺激，可有效抑制特定區域大腦皮層的激活，通過調節周圍傳入神經、脊髓反射等在大腦內的活動來發揮高級神經中樞調控下尿路活動的作用[14]。

尿流動力學是評價尿道功能、膀胱功能的重要指標，OAB患者常在尿流動力學上表現出膀胱感覺過敏、逼尿肌活動過度、出口梗阻、順應性低等。治療后觀察組患者MCC、Pdet·max、Pura·clos.max的改善程度均較對照組更明顯(P<0.05)，表明經皮電刺激聯合托特羅定可有效改善女性OAB患者尿流動力學指標，進而改善相關臨床癥狀，可能與經皮電刺激選擇的治療區域也有密切關系。本研究選擇刺激尿道和膀胱對應的S2～S3脊髓段皮膚區域的脛神經，其作為坐骨神經的部分分支又可聯動刺激神經纖維L4～S3，Ammi等[15]研究顯示，刺激該區域的起效時間可長達10個月，有效率亦可達到53%。兩組患者Qmax在治療前后的組內和組間差異均無統計學意義(P>0.05)，可能是因為一般情況下逼尿肌亢進收縮發生在膀胱的儲尿期，經皮電刺激治療雖可降低Pdet·max，但患者在排尿期間的Pdet·max仍然較最大尿流率時的逼尿肌壓力更大，并且本研究入組患者均排除了下尿路存在腫瘤、結石、梗阻等病變者，因而患者在治療前后的Qmax無明顯變化。

OAB的發生可能與逼尿肌失去神經抑制其固有的收縮活性(神經源性)、或膀胱上皮釋放的相關神經遞質水平改變(上皮源性)、或因逼尿肌細胞興奮性增加(肌源性)有關。NGF、BDNF均屬于神經營養因子，其中NGF可由膀胱平滑肌細胞、尿路上皮細胞分泌和釋放；BDNF可經尿路上皮細胞表達，兩者與其相應受體相結合后，可對運動神經、膀胱感覺神經產生刺激作用，提高神經興奮性，包括興奮尿路上皮和下層的膀胱傳入神經末梢C纖維，當NGF、BDNF水平過高時將誘發逼尿肌出現過度收縮，進而發生尿頻、尿急、尿失禁等癥狀[16]。本研究結果顯示，觀察組治療后尿液NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr水平均低于對照組(P<0.05)，表明經皮電刺激聯合托特羅定可有效下調女性OAB患者尿液NGF、BDNF水平，可能與經皮電刺激對神經元的修復、重建和相關功能恢復作用有關。

綜上，在女性OAB患者使用托特羅定治療的基礎上增加經皮磁刺激治療可有效提高臨床療效，緩解患者臨床癥狀，提升生活質量，改善尿流動力學相關指標、下調NGF、BDNF表達可能是其發揮療效的作用機制。