HIV/AIDS合并梅毒患者臨床特征及長期抗病毒治療研究

王亞麗，孫麗君，詹岳偉，王 茜，黃 濤，畫 偉，邵 英，代麗麗

2020年我國AIDS和梅毒發病人數仍然居高不下，分別達到62 197例和482 876例[1]，雖然比2018年[2]和2019年[1]新發感染數有所下降，但仍面臨著巨大的防控壓力。2020年全國HIV/AIDS累計死亡病例比2019年有所減少，而梅毒死亡病例從2018—2020年持續大幅增加[1-2]。TP是由蒼白螺旋體（Treponema pallidum, TP）引起的一種慢性系統性性傳播疾病，與HIV有相似的傳播途徑和感染人群，TP因為造成生殖器潰瘍并破壞皮膚和黏膜屏障增加HIV傳播風險，而HIV感染者免疫力降低也增加梅毒感染風險[3]。研究發現，梅毒感染會增加HIV載量，并影響抗反轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy, ART）患者免疫功能重建[4-8]，而HIV感染使驅梅治療失敗的可能性增大。本研究對在我院長期接受ART的HIV/AIDS合并梅毒患者的臨床特征和治療效果進行初步分析，為該類患者的臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 以2017年1月1日—2019年12月31日在首都醫科大學附屬佑安醫院艾滋病門診開始初始ART的HIV/AIDS合并梅毒患者為研究對象。納入標準：①HIV確證報告為陽性；②進行了HIV載量及T細胞亞群基線檢測，且梅毒螺旋體明膠顆粒凝集（treponema pallidum particle assay,TPPA）試驗和梅毒快速血漿反應素（rapid plasma reagin, RPR）試驗結果均為陽性；③隨訪過程中，進行了至少1次HIV載量、T細胞亞群檢測，以及梅毒TPPA和RPR檢測；④驅梅治療6個月復查RPR滴度較治療前下降4倍以上，且隨訪至驅梅治療后12個月以上。排除標準：①年齡＜18歲；②基線及隨訪過程中HIV載量、CD4+T淋巴細胞和梅毒抗體信息缺失；③驅梅治療失敗或者血清固定患者；④孕婦。

1.2 方法 通過查詢我院的醫院電子病歷系統，收集納入研究患者的一般資料和流行病學信息，包括年齡、性別、民族、教育程度、婚姻狀況、HIV感染途徑等；追蹤并登記HIV確診時間、開始ART時間等；實驗室檢測結果，包括TPPA、RPR、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數和HIV載量等。依照國家免費抗病毒治療要求，ART 3個月進行T淋巴細胞亞群檢測、然后每年進行1次T淋巴細胞亞群檢測；ART 6個月進行HIV載量檢測，然后每年進行1次HIV載量檢測。HIV載量檢測采用實時熒光定量擴增技術，試劑購自雅培公司；T淋巴細胞亞群檢測通過流式細胞技術完成，檢測試劑購自BD公司；TPPA試驗所需試劑采用日本富士公司產品，RPR試驗所需試劑采用科華公司產品。

1.3 診斷治療標準與治療效果判定 HIV/AIDS的診斷和治療標準依據《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[9]，HIV/AIDS患者進行ART后6個月，HIV載量達到低于檢測下限的水平，治療1年后，CD4+T淋巴細胞數與治療前相比增加了30%或增長100個/μl，認為治療有效。梅毒診斷和治療標準依據《梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）》[10]和《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020年）》[11]。梅毒經過芐星青霉素（240萬單位，1次/周，肌肉注射，連續3周）等驅梅治療6個月復查RPR滴度下降4倍以上，但在后期隨訪過程中患者的RPR由陰性轉為陽性或者滴度較前次升高4倍以上，或者有臨床癥狀并伴有RPR試驗異常，則認為梅毒復發或再感染[11]。

1.4 統計學處理 使用R 3.5.1統計分析軟件包進行數據分析，計數資料采用百分比進行描述，定量數據分布不符合正態性，采用中位數和四分位間距描述集中趨勢，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。檢驗水準α=0.05。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本情況 共納入HIV/AIDS合并梅毒患者728例，年齡中位數為32（27，40）歲，其中99.59%的患者為男性，本科/大專以下學歷者占61.4%，未婚者占68.54%，漢族占比94.78%，男男性接觸者（men who have sex with men, MSM）占97.66%。基線HIV載量平均值為4.4 log10值，CD4+T淋巴細胞中位數為308（191，446）個/μl；CD4/CD8的中位數為0.27（0.16，0.42），其中有 98.9%（720/728）的患者該比值＜1；RPR＜1:8者占31.9%。診斷至開始ART中位時間為15.5（8.0，41.0） d，從診斷至開始ART時間≥180 d者占14.7%，ART中位時間為950（691，1217） d。見表1。

表1 患者基本人口學特征和基線實驗室檢測指標Table 1 Patient basic demographic characteristics and baseline laboratory tests

2.2 ART和驅梅治療后病毒學和免疫學結果 隨訪時間截至到2021年6月30日，檢測結果為：723例（99.3%）HIV載量降低到400 拷貝/ml以下，其中719例（98.8%）HIV載量降低到檢測限以下（＜50 拷貝/ml）。平均CD4+T淋巴細胞計數中位數為 554（388，751）個 /μl， 124 例（17.0%）CD4/CD8＞1。經過持續有效的ART后，HIV載量平均下降了4.4 log10值。CD4+T淋巴細胞計數平均增加了242個/μl。CD4/CD8的中位數為0.62（0.41，0.88），CD4/CD8≥1者增加了116例，達到17%（124/728）。

本研究中患者經基線檢測確診梅毒后均立即進行足量規律的驅梅治療，在6～12個月隨訪中，RPR≥1:8的患者占77.2%（562/728），RPR滴度下降≥4倍的患者占57.1%（416/728）。24.5%（178/728）的患者在啟動ART時檢測RPR滴度＜1:8，而在6～12個月隨訪中RPR滴度＜1:8且變化量＜4倍，此部分患者被認為治療效果相對穩定。6～12個月隨訪復查有18.4%（134/728）的患者被認為出現復發/再感染情況。

2.3 實驗室檢測指標及增加量亞組分析 根據基線CD4+T淋巴細胞計數，以200個/μl、350個/μl為界值將患者劃分為3組，在治療后隨訪過程中3組CD4+T淋巴細胞計數依次增加了235個/μl、258個/μl、238個/μl，各組間增加量相比差異無統計學意義（Z=1.147，P=0.318），見表2。以ART的平均時長950 d作為界值，將患者分為2組，發現接受ART時間長者較ART時間短者的CD4+T淋巴細胞計數增量更大（Z=3.673，P=0.000），CD4/CD8值更高（χ2=4.040，P=0.000）。以診斷至開始ART時間180 d為界值分組，比較2組隨訪期間各檢測指標，發現2組間各指標差異均無統計學意義（P均＞0.05），但是診斷至開始ART時間短者有更高的HIV抑制率。以50歲為界值將患者分為2組，比較隨訪過程中實驗室檢測指標的差異，發現2組各指標之間比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。以診斷至開始ART時間180 d和50歲為界值分組，分別比較2亞組梅毒復發和/或再感染率情況，發現診斷至開始ART時間短組和年齡≤50歲組的梅毒復發和/或再感染率更低，但差異均沒有統計學意義（P均＞0.05）。見表3。

表2 不同基線CD4+ T淋巴細胞計數患者治療后CD4+ T淋巴細胞計數增加量比較（個/μl）Table 2 Comparison of CD4 count increase in different basic CD4 T lymphocyte count ranges after treatment (cells/μl)

表3 不同亞組間治療后實驗室檢測指標比較Table 3 Comparison of laboratory test indexes before and after treatment among different subgroups

3 討 論

HIV和TP有相似的傳播途徑及高危人群，2者相互促進疾病的發展，所以合并感染十分多見。近年來，新發HIV/AIDS合并梅毒患者呈增長趨勢并引起廣泛的關注，梅毒能加速HIV的傳播[12]。

有研究發現，在我國AIDS和梅毒的發病率存在地區差異性[13]，本研究納入的728例HIV/AIDS合并梅毒患者中99.59%為男性，MSM占97.66%，未婚者占68.54%，由此可見在本地區HIV/AIDS合并梅毒患者的高危人群為未婚MSM，與Lang等[14]的研究結論相似。本研究中，728例患者經過足量、規則驅梅治療后，梅毒復發或再感染率為18.4%，但經過有效的ART后HIV感染者仍能獲得較好的病毒學和免疫學效果。對HIV/AIDS合并梅毒患者加強ART的過程中，也應該重視對患者足量規則的驅梅治療和復發/再感染的風險管控。

Palacios等[15]的研究表明，梅毒患者與近1/3患者CD4+T淋巴細胞計數下降和HIV載量升高有關。朱曉娟等[16]及汪曉丹等[17]經研究認為CD4+T淋巴細胞計數下降可能與TP合并感染有關。本研究中，不同病程進展期的患者在治療后CD4+T淋巴細胞計數增量均＞200個/μl，免疫力均得到很大恢復。在平均接受950 d ART后，99.3%的患者HIV載量控制在400 拷貝/ml以內，說明ART效果很好。

HIV/AIDS合并梅毒患者面臨雙重疾病對機體的健康損害，免疫功能正常的HIV陽性梅毒患者與HIV陰性梅毒患者臨床表現相似[18]，不易被及時發現。因此，所有梅毒患者均應做HIV咨詢和檢測，所有HIV感染者也應做梅毒血清學篩查；患者所有性伴侶也應同時進行檢查和相應治療[11]。Jain等[19]在舊金山的MSM中調查發現，隨訪25個月后，梅毒合并HIV感染者梅毒復發/再感染率為29%，遠高于未合并感染HIV的MSM（16%）。同樣Courjon等[20]調查發現，隨訪24個月后，梅毒合并HIV感染者梅毒復發/再感染率為28%，所有的再感染者均為MSM。在本研究中HIV/AIDS合并梅毒患者，經足量、規則驅梅治療6～12個月后復查，梅毒復發和/或再感染率為18.4%，處于上述報道中較低的水平，可能與本研究中患者多數處于梅毒早期階段且治療依從性好有關，但仍然保持在較高感染水平可能與本研究中患者主要為男性且經同性性傳播感染有關。除此之外，較高的梅毒復發和/或再感染率與本組患者合并HIV感染也有關聯，HIV感染可以使機體免疫功能受到抑制，進而導致先前維持的TP潛伏狀態轉變成三期梅毒癥狀發生[16]。另外，Ghanem等[21]研究提示合并HIV感染的梅毒患者可能有更高的血清學復發率。本研究中，亞組分析發現HIV/AIDS合并梅毒患者中不及時行ART者和年長者梅毒復發和/或再感染率高，提示在臨床上要對HIV/AIDS合并梅毒患者及時進行ART的重要性。

在對HIV合并梅毒患者的治療方面，應首選芐星青霉素（240萬單位，1次/周，肌注，連續3周）治療，對患者進行足量、規則驅梅治療，第1次治療后隔3個月復查，以后每3個月復查1次，1年后每半年復查1次，根據梅毒病程不同隨訪2年或更長時間，期間進行定期復查；合并HIV感染者同時進行及時長期的ART。有研究顯示，經過足量、規則的驅梅治療12個月，合并HIV與未合并HIV感染的梅毒患者的治愈率分別為70%和64%[22]。

本研究存在以下局限性：①患者隨訪時間并不統一，一定程度上限制了對結果解釋范圍。②本研究未收集到患者有效的ART依從性信息，在對異常數據分析時只能推斷患者是否存在斷藥或耐藥。③通常情況下，持續進行6個月ART，患者HIV載量降低到檢不出或低于200 拷貝/ml，本研究平均隨訪時長在950 d，因此無法分析評價短期內ART效果。④本研究只收集了常規實驗室檢測指標如CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、HIV載量、RPR等，缺乏進一步的生化指標檢測、行為學和健康信息，無法提供數據進行機制分析和可能危險因素的全面深入分析。⑤本研究患者絕大部分為男性，HIV感染途徑為同性傳播，本研究的結果在普通人群中進行治療情況解釋受到限制。

綜上所述，HIV/AIDS合并梅毒患者，在確診之后盡早接受ART的同時應規范驅梅治療，并進行定期隨訪復查。保障患者自身免疫功能恢復改善，提高生活質量。