貝伐珠單抗聯合放療治療肺癌腦轉移的臨床療效及對患者免疫功能、腫瘤標志物的影響

楊海林，白英偉，魏少賢，席穎

濮陽市油田總醫院1放療科，2普通外科，河南 濮陽 457000

肺癌是常見惡性腫瘤之一，具有較高的發病率和病死率[1-2]。隨著治療方法的不斷改進，肺癌患者的生存期也逐漸延長，但遠處轉移的風險也明顯增加，特別是腦轉移，可達23%～65%[3]。多數腦轉移會引起瘤周水腫，使顱內壓升高，并可能在短時間內引發腦疝，導致患者呼吸和心搏驟停，加速患者死亡，因此，若不采取積極有效的治療措施，多數腦轉移患者的生存時間約為3個月，少數患者可達12個月[4-5]。目前，臨床常采用全腦放療治療肺癌腦轉移，可有效改善單發轉移瘤患者的生存期，但預后效果仍較差[6]。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，能夠抑制腫瘤組織血管內皮細胞的有絲分裂，干擾腫瘤組織新生血管生成，破壞機體現存血管，使腫瘤細胞缺血缺氧，從而發揮抗腫瘤效果[7]。目前，貝伐珠單抗聯合放療或化療的效果尚未在肺癌腦轉移患者中證實，因此，本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合放療對肺癌腦轉移患者的腫瘤標志物、免疫功能等的影響，以期為此類患者提供更好的治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月濮陽市油田總醫院收治的肺癌腦轉移患者。納入標準：①經CT等影像學檢查和病理檢查證實為肺癌腦轉移；②年齡≥18歲；③生存時間≥3個月；④未合并其他惡性腫瘤；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎等嚴重疾病；②有顱內出血傾向；③既往接受過類似治療。依據納入和排除標準，本研究共納入80例肺癌腦轉移患者，依據治療方案的不同分為觀察組（n=44）和對照組（n=36），對照組患者給予單純放療，觀察組患者給予貝伐珠單抗聯合放療。對照組中，男20例，女16例；≤60歲25例，＞60歲11例；病理類型：腺癌28例，鱗狀細胞癌8例；腦內病灶數目：≤3個11例，＞3個25例。觀察組中，男27例，女17例；≤60歲26例，＞60歲18例；病理類型：腺癌32例，鱗狀細胞癌12例；腦內病灶數目：≤3個14例，＞3個30例。兩組患者性別、年齡、病理類型和腦內病灶數目比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予單純放療，根據患者臨床癥狀給予甘露醇1～3次/天或地塞米松1次/天。采用elekta versa-HDTM電子直線加速器，6MV-X線進行等中心全腦放療，照射劑量每次3 Gy，每周5次，共放療4周。觀察組患者在對照組的基礎上，在放療中或放療結束后給予貝伐珠單抗5 mg/kg，每2周1次，治療2次。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據實體瘤療效評價標準[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶消失，至少持續4周；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少持續4周；疾病穩定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和增大≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=（PR+CR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（PR+CR+SD）例數/總例數×100%。②治療前和治療后1周，抽取兩組患者靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清，采用流式細胞儀檢測兩組患者免疫功能指標，包括 CD3+、CD4+、CD8+，計算 CD4+/CD8+。③治療前和治療后1周，比較兩組患者腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）及神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）。正常參考值范圍：CEA 為 0～5.0 ng/ml，AFP 為 0～20.0 ng/ml，NSE為0～16.3 ng/ml。④比較治療期間兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、靜脈血栓栓塞、高血壓、蛋白尿、顱內出血。⑤采用電話、門診復查等方式對兩組患者進行為期2年的隨訪，隨訪時間截至2020年12月，比較兩組患者的總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為81.82%（36/44），高于對照組患者的58.33%（21/36），差異有統計學意義（χ2=5.331，P=0.021）；觀察組患者的疾病控制率為95.45%（42/44），明顯高于對照組患者的75.00%（27/36），差異有統計學意義（χ2=6.985，P=0.008）。年齡≤60歲與＞60歲觀察組患者的客觀緩解率分別為80.77%（21/26）和83.33%（15/18），與對照組患者的60.00%（15/25）和 54.55%（6/11）比較，差異均無統計學意義（χ2=2.648、1.575，P＞0.05）。（表1、表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

表2 不同年齡兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、AFP、NSE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為29.55%（13/44），與對照組患者的19.44%（7/36）比較，差異無統計學意義（χ2=1.077，P=0.299）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

隨訪2年，觀察組患者的中位OS為16.0個月，2年總生存率為27.27%；對照組患者的中位OS為11.0個月，2年總生存率為16.67%；觀察組患者的2年總生存率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.357，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=44）和對照組（n=36）肺癌患者的OS曲線

3 討論

肺癌腦轉移的標準治療方法是放療，能明顯改善患者的神經系統癥狀，提高生活質量，延長生存時間[9]。腦轉移瘤會破壞血腦屏障，而放療會增加毛細血管內皮細胞膜的通透性，加劇血腦屏障的損傷，此外，多數患者還會出現腦水腫和瘤周水腫加重的情況，嚴重影響患者的預后[10]。相關研究指出，貝伐珠單抗能夠降低血管通透性，減少水腫形成[11]。本研究探討貝伐珠單抗聯合放療治療肺癌腦轉移的臨床療效及安全性，以期能夠為此類患者提供更好的治療。

本研究結果顯示，觀察組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為81.82%和95.45%，均高于對照組患者的58.33%和75.00%，表明貝伐珠單抗聯合放療比單一放療的治療效果更佳，疾病控制更加穩定。這可能是因為貝伐珠單抗是一種人源化血管內皮生長因子的單克隆抗體，能夠結合游離的血管內皮生長因子，阻斷其通路，從而能夠抑制腫瘤新生血管生成，改變腫瘤微環境，抑制腫瘤細胞增殖和遷移，療效確切[12]。同時，本研究結果顯示，年齡≤60歲與＞60歲觀察組患者的客觀緩解率分別為80.77%和83.33%，與對照組患者的60.00%和54.55%比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示不同年齡段不會影響兩種治療方案的療效。

腫瘤的發生、進展和轉移均與患者的免疫功能密切相關，因此，免疫功能也是評估腫瘤治療療效的重要指標[13]。肺癌腦轉移患者的免疫功能受到明顯抑制，免疫功能低下，使機體抗腫瘤能力也明顯下降[14]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示兩種治療方法均可使患者的免疫功能受到一定損傷，而貝伐珠單抗在一定程度保護了患者的免疫功能，與周芳等[15]的研究結果一致。

腫瘤標志物是腫瘤細胞或組織自身釋放的某種物質進入人體血液和淋巴液中，常見的肺癌腦轉移的腫瘤標志物有CEA、AFP及NSE[16]。健康人體中CEA基因在上皮細胞腺腔面的刷狀緣上表達，發生癌變后，CEA基因的表達明顯上調[17]。AFP是一種與腫瘤相關的糖蛋白，癌變后血清AFP水平會急劇升高[18]。NSE是一種γγ型烯醇化酶，主要存在于神經元、神經內分泌細胞等，對肺癌的診斷具有較高的特異度和靈敏度[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。這兩種治療方案均可降低患者的血清腫瘤標志物水平，而貝伐珠單抗聯合放療對降低腫瘤標志物水平的效果更顯著，這與貝伐珠單抗的抗腫瘤作用有關，與王霞等[20]的研究結果一致。

肺癌腦轉移放療聯合或不聯合貝伐珠單抗治療期間的不良反應主要包括胃腸道反應、靜脈血栓栓塞、高血壓、蛋白尿、顱內出血，本研究結果顯示，觀察組患者的不良反應總發生率為29.55%，略高于對照組患者的19.44%，但差異無統計學意義（P＞0.05），說明貝伐珠單抗在一定程度上安全性較好。此外，本研究結果顯示，觀察組中位生存時間為16.0個月，2年生存率為27.27%；對照組中位生存時間為11.0個月，2年生存率為16.67%，提示貝伐珠單抗聯合放療能顯著延長患者的生存期。

綜上所述，與單一放療相比，貝伐珠單抗聯合放療可有效改善肺癌腦轉移患者的臨床療效，緩解細胞免疫功能損傷，降低血清腫瘤標志物水平，不良反應輕微，延長生存期。但本研究為單中心回顧性分析，樣本量也較小，且貝伐珠單抗和放療是否有協同作用尚未明確，下一步可開展前瞻性、多中心的大樣本量研究，以得到更為確切的結論。