降鈣素陰性甲狀腺髓樣癌2例及文獻復習

王正寨，許潔，楊曉晴，徐汝中，張珂，鄭海濤#

1濱州醫學院第二臨床醫學院，山東 煙臺 264003

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院2臨床營養科，3甲狀腺外科，山東 煙臺 264000

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種較為少見的惡性腫瘤，來源于甲狀腺濾泡旁細胞（又稱C細胞），約占甲狀腺惡性腫瘤的5%。MTC作為一種神經內分泌腫瘤，可合成和分泌降鈣素（calcitonin，CT）。CT是MTC的一種高度靈敏和特異的標志物，其對MTC的診斷、預后預測、復發監測具有重要意義。然而，并不是所有的MTC均分泌CT，自1989年來，CT水平在正常范圍內的MTC病例陸續出現，這類病例被稱為降鈣素陰性甲狀腺髓樣癌（calcitonin-negative medullary thyroid carcinoma，CNMTC）[1-2]。CNMTC更是一種罕見的惡性腫瘤，青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院收治2例CNMTC患者，對其臨床資料進行觀察，并復習相關文獻，探討CNMTC的診斷、治療及預后，現報道如下。

1 病歷資料

病例1，男，68歲，因“發現左側甲狀腺腫物10天”于2019年11月11日入院。查體：雙側甲狀腺均觸及明顯腫物，雙側頸部未及明顯腫大淋巴結。實驗室檢查：血清CT 6.70 pg/ml（正常參考值：0～9.52 pg/ml），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）3.22 ng/ml（正常參考值：0～3.80 ng/ml）。甲狀腺功能正常。甲狀腺超聲探及左葉內低回聲結節，大小約0.8 cm×0.7 cm，邊緣毛刺，內回聲欠均勻；雙側頸部未探及明顯腫大淋巴結。甲狀腺增強計算機斷層掃描示：左側葉見類圓形低密度影，邊界略模糊，大小約5 mm×5 mm，增強后可見較明顯強化，靜脈期明顯，延遲期強化程度略減低。甲狀腺結節細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）病理示：可疑甲狀腺乳頭狀癌。相關檢查未發現遠處轉移。排除手術禁忌證，于青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院行左側甲狀腺腺葉+峽部切除+左側Ⅵ區淋巴結清掃術。術中冰凍病理示：上皮源性惡性腫瘤，具體分型待石蠟切片及免疫組化。術后石蠟切片病理示：符合MTC（圖1A），Ⅵ區3/10枚淋巴結轉移。免疫組化示：CT（-）、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（弱+）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）（-）、突觸素（synapsin，Syn）（+）、細胞角蛋白 19（cytokeratin 19，CK19）（+）、嗜鉻蛋白顆粒 A（chromogranin A，CgA）（+）、CEA（+）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）（-）、Ki-67陽性率約為8%。術前增強計算機斷層掃描未見側頸部淋巴結轉移，與家屬溝通后，拒絕切除對側甲狀腺及清掃患側側頸部淋巴結。患者術后恢復尚可，順利出院，術后隨訪至今，復查血清CT、CEA等指標在正常范圍內，甲狀腺超聲未見復發及淋巴結轉移。

病例2，男，65歲，因“查體發現右側甲狀腺腫物7個月”于2021年10月27日入院。查體：雙側甲狀腺未觸及明顯腫物，雙側頸部未觸及明顯腫大淋巴結。實驗室檢查：血清CT 3.44 pg/ml（0～9.52 pg/ml），CEA 3.05 ng/ml（正常參考值：0～3.80 ng/ml）。甲狀腺功能正常。甲狀腺超聲探及右葉內低回聲結節，位于右葉中部，大小約0.5 cm×0.5 cm，形態欠規則，縱橫比＜1，邊界模糊，內回聲欠均勻；雙側頸部未探及明顯增大淋巴結。甲狀腺增強計算機斷層掃描示：右葉中部可見一個類圓形稍低密度區，邊緣欠清，大小約0.5 cm×0.4 cm，內密度均勻，未見斑片/點狀鈣化，增強掃描強化程度低于正常甲狀腺組織。FNAB病理示：不除外甲狀腺乳頭狀癌。其余檢查未發現遠處轉移，于青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院行右側甲狀腺腺葉+峽部切除+右側Ⅵ區淋巴結清掃術。術中快速病理示：右側甲狀腺病變不除外髓樣癌，待石蠟及免疫組化染色明確診斷。術后石蠟切片病理示：符合MTC，未侵及被膜（圖1B），Ⅵ區0/11枚淋巴結轉移。免疫組化示：CT（-）、TTF-1（+）、TG（+）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）（-）、Syn（+）、CK19（-）、CgA（+）、Ki-67（＜1%+）。基因檢測結果顯示，RET基因未突變。術前增強計算機斷層掃描未見側頸部淋巴結轉移，術中快速病理提示不除外MTC，與患者家屬充分溝通，拒絕切除對側甲狀腺及清掃患側側頸部淋巴結。患者術后恢復尚可，順利出院，術后定期門診復查，CT及CEA均處于正常范圍，甲狀腺超聲未見復發及淋巴結轉移。

圖1 術后病理示MTC（蘇木精-伊紅染色，×200）

2 討論

CNMTC作為一種罕見的甲狀腺惡性腫瘤，由于缺乏特異性的腫瘤標志物，影像學特征不明顯，無法早期診斷。CT是術前篩查MTC的理想標志物，可術前提示MTC，并可用于MTC的隨訪、復發監測，其增高往往提示疾病復發。然而，在極少數情況下，MTC患者血清CT可能為陰性。雖然超聲檢查是甲狀腺結節初步檢查的主要工具之一，但據報道，它對MTC的檢測能力相對較低[3]，也意味著超聲無法提供有用的證據。FNAB在甲狀腺結節疾病診斷中占據重要地位。本文兩例患者FNAB均未明確診斷MTC，可見FNAB存在局限性。在MTC中，甲狀腺穿刺洗脫液降鈣素測定（calcitonin measurement in fine needle aspirate washout fluid，FNA-CT）的靈敏度明顯高于FNAB[4]，這對于一部分無法通過細胞學檢查確診的MTC尤為重要。在臨床中，對細胞學可疑MTC和（或）血清CT陽性的患者都可以進行FNA-CT檢查以快速診斷MTC。本中心前期報道了1例CNMTC患者，發現該例患者發病至復發時血清CT一直在正常范圍內，而復發時FNA-CT值明顯升高[5]。這也意味著FNA-CT的檢測對提高MTC診斷率具有重要意義。但是目前為止，尚無血清CT陰性而甲狀腺FNA-CT陽性的初治病例報告。

目前所知，C細胞還分泌其他的神經內分泌物質，如降鈣素原（procalcitonin，ProCT）。在 2015年，Trimboli等[6]發現ProCT在診斷MTC方面靈敏度較高，尤其在CNMTC中。近年來，降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）也被評估為MTC的生物標志物。早在2013年，研究者就發現血清CGRP表現出較血清CT更高的臨床靈敏度（分別為100%和73.33%），因此認為血清CGRP檢測有助于診斷MTC[7]。目前來看，ProCT、CGRP在識別原發性MTC方面與血清CT相當，尤其重要的是，在CNMTC中，ProCT可以作為血清CT的替代生物標志物。

胃泌素釋放肽前體（progastrin releasing peptide，ProGRP）是神經肽胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的前體。一項回顧性研究證明，MTC患者的中位血清ProGRP濃度高于非MTC患者，血清ProGRP水平在疾病進展期高于無疾病狀態（no evidence of disease，NED），并且證明了血清ProGRP可以準確區分局部和遠處轉移的患者[8]。總體而言，ProGRP可以作為一種新型生物標志物用于甲狀腺結節和MTC的鑒別診斷。

MTC預后較差，專家認為早期診斷對其預后至關重要，規范的手術治療是唯一的根治方法。在國內外相關指南中，甲狀腺全切除術被認為是MTC的標準治療方法，而且由于中央區淋巴結轉移率較高，在行甲狀腺全切除術的同時，應進行中央區淋巴結清掃術[9-10]。若側頸部存在轉移淋巴結則需采用改良頸部淋巴結清掃術治療。此外，針對一些單側且病灶較小的散發性MTC，可考慮行患側腺葉+峽部切除術[11-12]。但是目前缺乏足夠的醫學證據，尚需要臨床數據支持。

CNMTC的手術治療方法與MTC相同，由于CNMTC在術前不能及時診斷，往往在單側甲狀腺切除后才能診斷MTC，不完全切除性手術必然會造成不良預后。2015年的美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南指出[10]，MTC 在單側甲狀腺切除術后，除非患者有RET胚系突變、術后血清CT水平顯著升高或影像學檢查顯示殘留MTC，否則不建議繼續補充切除對側甲狀腺。本文2例MTC患者術前以及術中快速病理均未能明確診斷，而只進行了患側甲狀腺+峽部切除術+患側中央區淋巴結清掃，結合影像學未發現側頸部淋巴結轉移后未再次進行手術。

初次手術治療是預后的關鍵因素，此外，CT倍增時間也與預后密切相關。CT倍增時間與生存率和腫瘤復發率相關，當倍增時間小于6個月時，5年和10年生存率分別為25%和8%，當倍增時間為6～24個月時，5年和10年生存率分別為92%和37%。CT倍增時間已被證明是較好的生存預測指標[13]。值得注意的是，與CT類似，ProGRP單獨診斷MTC的靈敏度和特異度分別為88.9%、76.9%。聯合檢測ProGRP和CT，靈敏度提高到100%[14]。在今后的臨床工作中，ProGRP也可以作為一個隨訪指標提示MTC的預后情況。

幾乎所有的遺傳性MTC以及半數的散發性MTC中都存在著RET突變。近年來，隨著靶向藥物的發展，目前已有多種小分子酪氨酸激酶抑制劑被報道對局部晚期MTC有效，如普拉替尼[15]。普拉替尼是中國第一個獲批上市的選擇性RET抑制劑，針對最常見的RET基因融合、耐藥突變表現出較強的抑制作用。本中心前期報道1例RET基因M918T突變CNMTC患者[5]，在后續的隨訪中發現頸部淋巴結增大及肺部轉移，通過給予普拉替尼治療后，頸部淋巴結明顯縮小，肺轉移灶減少，患者生活質量提高。目前來看，靶向治療是晚期遠處轉移性MTC的一線系統治療方式。

CNMTC發病率相當低，在臨床中罕見，但是少數的個案報道也使臨床醫師越來越重視這種疾病，即使術前血清CT陰性，也不能完全排除MTC。ProCT、CGRP、ProGRP等標志物對MTC的診斷均有一定意義，聯合檢測可提高MTC的檢出率。但是目前來看，CNMTC的診斷仍然是甲狀腺外科醫師面臨的一項重大挑戰。手術是MTC患者唯一的根治性治療方法。本中心搜集的病例較少，術前輔助檢查、病理診斷水平、手術方式較其他中心有一定的差異，隨訪時間也較短，仍然需要穩定、長期的隨訪才能評價患者的預后。