血塞通注射液聯合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究

張 峰，劉 靜，李 軍

急性腦梗死是臨床常見的一種腦血管疾病，我國發病率較高，嚴重威脅病人生命健康[1]。急性腦梗死通常由血栓及腦供血動脈粥樣硬化所致，病人腦動脈管腔狹窄甚至閉塞，導致腦供血不足，誘發急性腦梗死[2]。阿加曲班為凝血酶抑制劑[3]，氯吡格雷為血小板聚集抑制劑[4]，兩者聯用可抑制血小板聚集，增加病人腦血流量，進而達到抑制動脈粥樣硬化的目的，由于病人個體化差異及病因不同，使得治療效果不佳[5]。有研究表明，聯用活血類藥物可增強臨床療效[6]。血塞通注射液為中藥注射液，具有活血化瘀的作用，在拮抗血小板聚集、抑制血栓形成同時，可降低血液黏度，舒張血管，增加腦供血量，改善病人生存質量[7]。血清泛素羧基末端水解酶L1(ubiquitincarboxyterminal hydrolases L1，UCH-L1)是一種位于神經元胞體中的蛋白質，其水平與急性腦梗死病程有關，神經功能損傷嚴重及病灶擴大時表達增多[8]。8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG)是一種氧自由基，在DNA氧化損傷時產生，可反映病人氧化應激程度[9]。本研究觀察血塞通注射液聯合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床療效及其對血清UCH-L1及8-OHdG表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2019年12月我院收治的急性腦梗死病人192例，其中男96例，女96例；年齡34～87歲；梗死灶體積4～10 cm3；發病時間6～22 h；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～9分；牛津郡社區卒中研究(OCSP)分型：全循環梗死35例，部分前循環梗死52例，后循環梗死80例，腔隙性梗死29例。按隨機數字表法將病人分為對照組和治療組。對照組96例，男47例，女49例；年齡34～87(61.32±2.64)歲；梗死灶體積4～10(5.76±1.59)cm3；發病時間6～22(13.69±1.78)h；NIHSS評分4～9(6.83±2.67)分；OCSP分型：全循環梗死17例，部分前循環梗死25例，后循環梗死39例，腔隙性梗死17例。治療組96例，男49例，女47例；年齡34～87(60.98±3.16)歲；梗死灶體積4～10(5.97±1.64)cm3；發病時間6～22(13.57±1.62)h；NIHSS評分4～9(6.79±2.54)分；OCSP分型：全循環梗死18例，部分前循環梗死27例，后循環梗死41例，腔隙性梗死12例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可行性。本研究獲得醫院倫理委員會審批，病人或家屬知曉治療風險并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[10]中急性腦梗死診斷標準；2周內初次發病，且入院時間≤24 h；心肺功能及肝腎功能正常；病人有輕度、中度神經功能損傷；血壓≤180/100mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.2.2 排除標準 存在凝血功能障礙；慢性感染性疾病、惡性腫瘤；血液循環障礙或免疫系統疾病；對治療藥物過敏；腦動脈畸形或存在顱內動脈瘤；由于精神疾病或認知障礙無法進行治療；同時進行抗凝治療。

1.3 治療方法 所有病人均采取對癥治療，即控制血脂、血糖，降低顱內壓及保護腦細胞。病人不具有溶栓適應證，且不存在抗血小板禁忌證，需進行抗血小板治療，觀察是否存在出血風險。若病人血壓>140/90 mmHg，應采取降壓措施。對照組入院后2 d給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司生產，國藥準字H20150918，規格：每支10 mg)治療，將阿加曲班60 mg加入生理鹽水750 mL靜脈輸注，每日3次；入院第3天至第7天，阿加曲班10 mg加入生理鹽水750 mL靜脈輸注，每日2次；入院時予以氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司生產，國藥準字H20100542，規格：每片25 mg)75 mg口服，每日1次，服用直至病人出院。治療組在對照組基礎上采用血塞通注射液[吉林市東北虎制藥有限責任公司生產，國藥準字Z22022852，規格：每支2 mL(0.1 g)]治療，血塞通注射液2 mL加入5%的葡萄糖溶液250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組治療時間均為1個月。

1.4 療效評定標準 以NIHSS評分為依據[11]，基本痊愈：NIHSS評分降低91%～100%；明顯進步：NIHSS評分降低46%～90%；進步：NIHSS評分降低18%～45%；無變化：NIHSS評分降低<17%；惡化：NIHSS評分增加或缺少>18%；死亡。總有效率=(基本痊愈例數+明顯進步例數+進步例數)/總例數×100%。

1.5 觀察指標 ①腦血流指標：采用經顱多普勒系統測定病人治療前后腦動力學指標，包括平均血流速度、最大峰值流速、血管搏動指數、舒張末期血流速度和血管阻力指數。②NIHSS評分、改良Rankin量表(mRS)評分、日常生活能力量表(ADL)評分：分別于治療前后記錄兩組NIHSS評分、mRS評分及ADL評分。NIHSS評分0～42分，0分為正常，42分為最嚴重，分值越高提示神經缺損功能越嚴重。采用mRS評分[12]評估病人預后，0～1分為預后良好，2～6分為預后不良。采用ADL評分[13]評估病人日常生活能力，內容包括做家務、吃飯、逛街等20項，對每項內容完成情況進行評分，總分100分，分值越高提示日常生活能力越高。③血清UCH-L1：治療前后抽取病人5 mL空腹靜脈血，血樣采集后離心處理，離心轉速為3 000 r/min，置于-70 ℃下保存。血清UCH-L1含量經雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測(美國BANYAN)。④血清8-OHdG：治療前后抽取病人3 mL空腹靜脈血，血樣采集后離心處理，離心轉速為3 000 r/min，采用ELISA檢測病人血清8-OHdG水平(加拿大Elixi公司)。⑤心電圖異常發生情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，對照組總有效率為65.63%，治療組為84.38%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后腦血流指標比較 治療前，兩組最大峰值流速、平均血流速度、舒張末期血流速度、血管搏動指數及血管阻力指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組最大峰值流速、平均血流速度和舒張末期血流速度均升高，且治療組高于對照組(P<0.05)；兩組血管搏動指數和血管阻力指數均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦血流指標比較(±s)

2.3 兩組治療前后心電圖異常發生情況比較 治療前，兩組竇性心動過緩、竇性心動過速、ST-T改變及Q-T周期變長發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組竇性心動過緩、竇性心動過速、ST-T改變及Q-T周期變長發生率均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心電圖異常發生情況比較 單位：例

2.4 兩組治療前后NIHSS評分、mRS評分及ADL評分比較 治療前，兩組NIHSS評分、mRS評分及ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療7 d后和治療14d后，兩組NIHSS評分和mRS評分均降低，且治療組NIHSS評分和mRS評分低于對照組(P<0.05)。治療7 d后和治療14 d后，兩組ADL評分均升高，且治療組高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評分、mRS評分及ADL評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后血清UCH-L1及8-OHdG水平比較 治療前，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平比較(±s)

3 討 論

阿加曲班與氯吡格雷可治療急性腦梗死，但由于病人患病原因及個體化差異的影響，導致臨床療效較差。急性腦梗死病人發病期間常出現腦血流動力學異常及血液流動受阻等情況，如何恢復病人腦血流供應是目前的研究熱點。血塞通注射液具有活血化瘀的功效，可增加血流量，擴張血管，進而緩解病人病情[14]。

本研究結果顯示，治療后，治療組心電圖異常發生率低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組(P<0.01)，兩組最大峰值流速、平均血流速度、舒張末期血流速度增大，且治療組高于對照組(P<0.05)；兩組血管搏動指數及血管阻力指數降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。采用聯合治療策略有助于改善腦血流阻礙情況，增加腦供血量，降低心電異常發生率，提高病人臨床總有效率，改善生存質量。主要是由于血塞通注射液可拮抗血小板聚集[15]、促進纖維蛋白溶解同時使血管處于舒張狀態，增大腦血流量，恢復正常血液循環[16]。血塞通注射液可降低病人血液黏度，增大冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，降低心電異常發生率[17]，進而達到治療急性腦梗死的目的。

NIHSS評分可評價病人神經功能缺損情況[18]，mRS在腦血管病中常用于評判臨床預后[19]，ADL評分可評估病人日常生活能力[20]。本研究結果顯示，治療后，治療組NIHSS評分和mRS評分低于對照組(P<0.05)，ADL評分高于對照組(P<0.05)。提示聯合治療策略可修復病人神經功能損傷，促進機體恢復正常的生理機能，具有較好的臨床療效。主要是由于血塞通注射液的活性成分三七總皂苷可保護受損神經，降低組織缺血缺氧引起的神經損傷、生活能力下降及殘疾發生率[21]。

UCH-L1是特異性神經元蛋白的產物，與神經功能有關，當機體神經功能受損時，該蛋白表達增加，隨著損傷程度加劇，UCH-L1分泌增多[22]。8-OHdG水平與機體代謝和飲食等有關，可反映DNA氧化損傷情況，進而評價氧化應激狀態[23]，兩者均可評估病人病情進展。本研究結果顯示，治療后，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。提示病人病情得到有效控制，損傷得到修復，氧化應激狀況得到緩解。主要是由于血塞通注射液具有抑制衍脂類生物合成、降低血脂含量的作用[9]，可誘導高密度脂蛋白膽固醇分泌，恢復內皮細胞功能，降低炎癥反應發生率，修復神經功能[24]，進而使血清高遷移率族蛋白1(HMGB-1)及腫瘤壞死因子相關凋亡配體(TRAIL)趨近于正常水平。

綜上所述，血塞通注射液聯合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死臨床療效較好，可提高腦血流量，改善病人神經功能，并降低血清UCH-L1和8-OHdG水平。