口腔癌預后及生存質量的影響因素研究*

劉靜，鮑光輝，周權

（湖南省常德市第一人民醫院1.口腔科；2.科教科，湖南 常德 415700）

口腔癌是世界上最常見的10 種癌癥之一，多發生于低收入或中等收入國家，是東南亞地區排名前四的癌癥，包括舌癌，頰癌，牙齦癌，口底癌，唇癌等［1-2］。與口腔癌有關的各種病因和危險因素包括：煙草、酒精、飲食和營養、病毒、輻射、種族、家族和遺傳易感性等。近年來在癌癥診斷和治療方面取得了一些進展，但口腔癌患者的5 年生存率在過去幾十年中一直保持在較低的50%左右［3-4］。因此，分析口腔癌患者愈后的影響因素對提高其生存率，延長患者生存期具有重要意義。在口腔癌患者的診斷、治療過程中，患者的生理功能、美容外觀和心理健康都會受到不同程度的影響，其生存質量嚴重降低［5］。在癌癥已經變為“慢性癌癥”的現代社會，生活質量已經成為了解患者的生存情況及其治療的長期影響的重要考慮因素［6］。口腔癌術后生存質量評價量表有：華盛頓大學生存質量問卷（UW-QOL），歐洲癌癥研究與治療組織頭頸癌特異性模塊（EORTC QLQ-C30/H&N35），口腔健康程度影響量表（OHIP），頭頸部腫瘤患者生存質量測定量表（FACT-H&N），簡明健康狀況調查表（SF-36）等。其中UW-QOL 中文版第四版因其良好的可接受性，可操作性，有效性而被廣泛應用于頭頸部腫瘤生存質量評估［7］。本研究通過對本地區口腔癌患者的分析，探討其預后的影響因素及其對術后生存質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取湖南省常德市第一人民醫院口腔頜面外科2016 年1 月至2020 年12 月收治的口腔癌患者為研究對象。納入標準：①經病理檢查診斷為口腔癌并接受手術治療；②術前未合并其他部位惡性腫瘤；③配合隨訪調查。排除標準：①曾患有其他惡性腫瘤；②因其他全身疾病死亡；③隨訪資料不全。依據納入和排除標準，本研究共納入389 例口腔癌患者。

1.2 觀察指標及評價標準

收集患者的臨床資料，包括住院號，姓名，性別，年齡，婚姻狀況，術前吸煙，飲酒，咀嚼檳榔個人史，全身疾病史，原發灶大小，頸部淋巴結轉移數目，腫瘤TNM 分期，及術后轉歸情況，分析口腔癌患者預后的影響因素。使用UWQOL 中文及版第四版對術后存活患者日常生活中12 個條目進行調查，包括疼痛，外貌，行動，娛樂，吞咽，咀嚼，語言，肩功能，味覺，唾液，情緒，焦慮。每項條目得分為0～100分，得分越高表示患者生活質量越好，采用Likert 積分法，UW-QOL 評分由每條目得分相加/12 得到。分析不同特征的口腔癌患者的UW-QOL 評分。

1.3 隨訪方法

門診與電話隨訪結合，提醒患者及時復查并完成問卷調查。末次隨訪時間為2021 年12月。

1.4 統計學方法

采用R 軟件對數據進行統計分析。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并采用Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 口腔癌患者一般資料分析

本研究納入的389 例口腔癌患者，通過隨訪得知，存活組322例，死亡組67例。通過比較，兩組患者的性別，婚姻狀況，吸煙史，飲酒史，高血壓病史，糖尿病病史，腫瘤原發灶大小間差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的年齡、嚼檳榔史、頸部淋巴結轉移數目、TNM 分期間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 口腔癌患者存活組和死亡組的一般臨床特征比較

2.2 口腔癌患者預后的影響因素分析

對389 例口腔癌患者進行單因素分析，不同性別，婚姻狀況，吸煙史，飲酒史，高血壓病史，糖尿病病史，原發灶大小的患者生存時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同年齡，嚼檳榔史，淋巴結轉移數目及TNM 分期的患者生存時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。將單因素分析中差異有統計學意義的因素或有重要臨床價值的變量納入Cox 比例風險回歸模型進行分析，結果表明，嚼檳榔與否，原發灶大小，淋巴結轉移數目，TNM 分期是影響口腔癌患者預后的獨立危險因素。見表2。

表2 影響口腔癌患者預后的單因素及多因素分析

續表2 影響口腔癌患者預后的單因素及多因素分析

2.3 口腔癌患者預后的影響因素分析

將口腔癌患者術后生存時間作為因變量，將嚼檳榔與否作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見圖1。將原發灶大小作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見圖2。將頸部淋巴結轉移數目作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見圖3。將TNM 分期作為自變量繪制Kaplan-Meier生存曲線，見圖4。

圖1 有無嚼檳榔個人史的口腔癌患者術后生存曲線

圖2 不同原發灶大小的口腔癌患者術后生存曲線

圖3 不同頸部淋巴結轉移數目的口腔癌患者術后生存曲線

圖4 不同TNM 分期的口腔癌患者術后生存曲線

2.4 影響口腔癌患者術后UW-QOL 評分的因素分析

322 例存活組口腔癌患者中，不同性別，吸煙史，飲酒史，嚼檳榔史，高血壓病史，糖尿病病史，原發灶大小，TNM 分期患者的術后UW-QOL評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；婚姻狀況中的患者術后UW-QOL 評分較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 影響口腔癌患者術后UW-QOL 評分的因素分析（n=322,,分）

表3 影響口腔癌患者術后UW-QOL 評分的因素分析（n=322,,分）

續表3 影響口腔癌患者術后UW-QOL 評分的因素分析（n=322,,分）

續表3 影響口腔癌患者術后UW-QOL 評分的因素分析（n=322,,分）

3 討論

口腔癌是一種發生在口腔的惡性腫瘤，傳統上將其定義為鱗狀細胞癌，是因為在口腔領域90%的癌癥在組織學上均起源于鱗狀細胞［8］。影響大多數疾病的兩個主要因素是遺傳和表觀遺傳因素，口腔鱗狀細胞癌的發展亦受這兩個因素的影響，包括煙草、酒精、飲食和營養、病毒、輻射、種族、家族和遺傳易感性、鵝口瘡、免疫抑制、使用漱口水、梅毒、牙齒因素、職業風險和伴侶等［3］。一項牙周炎與口腔癌關系的病例對照研究發現，口腔癌的發病率與個體的性別之間存在顯著相關性［9］。研究發現，口腔癌發病率和死亡率具有性別特異性，男性的發病率和死亡率高于女性［4，10］。本研究中，口腔癌患者男女比例達10.11∶1，與此相符。但單因素分析顯示，不同性別的口腔癌患者的預后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與上述研究不符，分析原因可能與樣本量及納入標準不同有關。在一項口腔癌多中心研究中，患者的平均年齡為（58.37±15.77）歲［11］。本研究中，患者的年齡平均值為54.19歲，與上述研究相符。有報道發現，年齡是口腔癌預后的獨立影響因素［12］。本研究中，單因素分析顯示，不同年齡口腔癌患者的預后比較，差異有統計學意義（P＜0.05），多因素分析顯示，年齡并不是口腔癌患者預后的獨立危險因素，差異無統計學意義（P＞0.05），與上述研究不符，分析原因可能是因為年齡因素對預后的影響較弱或與其他因素重疊。

在口腔癌的眾多危險因素中，煙草和酒精被認為是主要危險因素。流行病學研究確定了吸煙與口腔癌之間的關系［13］。德國的一項研究表明，吸煙是最重要癌癥風險因素，煙酒混用會增加患癌風險，高達30% 的癌癥死亡是由吸煙引起的。此外，11%的人口經常接觸二手煙，吸煙與口咽癌等有因果關系［14］。有證據表明，酒精的作用受編碼乙醇代謝酶（如酒精脫氫酶、醛脫氫酶和細胞色素P450 2E1）、葉酸代謝和DNA 修復的基因多態性的調節。飲酒發揮其致癌作用的機制尚未完全確定，盡管可能的事件包括：乙醛的遺傳毒性作用，乙醛是乙醇的主要代謝物；增加雌激素濃度；作為煙草致癌物的溶劑；產生活性氧和氮；和葉酸代謝的變化［15］。本研究中，是否有吸煙、飲酒史的口腔癌患者預后差異無統計學意義（P＞0.05），與上述研究結果不符，可能與樣本量不足相關。在湖南省，咀嚼檳榔的習慣普遍存在。有研究表明，嚼檳榔與口腔癌患者預后不良之間存在顯著關聯［16］，亦有研究顯示，未發現嚼檳榔能獨立升高口腔癌的發病風險［17］。最近，大量研究集中在檳榔成分的致癌、致突變和遺傳毒性潛力上。使用DNA 損傷、細胞毒性和細胞增殖試驗對口腔黏膜成纖維細胞進行的體外研究已經表明一些必需的檳榔成分具有遺傳毒性，細胞毒性，并且還刺激細胞增殖。研究表明，檳榔中的活性氧（ROS）、甲基化劑和活性代謝中間體可誘導各種DNA 損傷［18］。本研究中多因素分析表明，嚼檳榔是影響口腔癌患者預后的獨立因素（P＜0.05），因此，在口腔癌高危人群及口腔癌患者檢查隨訪過程中，加強口腔健康教育，個人生活習慣建議具有重要意義。

在韓國一項探討高血壓與上呼吸消化道癌風險之間關聯的研究中，高血壓是口腔癌預后的危險因素，未經治療的高血壓患者口腔癌的預后不良的風險較高［19］。一項在國內8 個城市進行的多中心大樣本病例-對照研究發現，高血壓在病例組和對照組之間差異有統計學意義（P＜0.05）［20］。本研究中，高血壓與口腔癌患者的預后無明顯相關性（P＞0.05），與上述研究不符，可能存在高血壓分級不細，有進一步研究的必要。近年來，越來越多的研究探討了糖尿病在癌癥中的作用，報告了糖尿病和癌癥的共存。越來越多的證據表明，糖尿病患者患多種癌癥的風險更高，包括口腔癌，胰腺癌、肝癌、婦科癌、結腸直腸癌和乳腺癌，因此“糖尿病性腫瘤病”正在成為糖尿病的并發癥之一。糖尿病可能通過導致DNA 突變積累的氧化損傷和/或通過易患病毒感染的免疫功能障礙導致癌癥的發展。由于共同的風險因素，例如胰島素樣生長因子-1 增加和肥胖，癌癥和糖尿病可能同時發生，但這兩種疾病之間沒有明確的生物學聯系［21］。另一項在臺灣的研究表明，糖尿病與口腔癌的發生及預后沒有顯著相關性［22］。本研究中，糖尿病與口腔癌患者的預后無明顯相關性（P＞0.05），與上述研究相符，對于患有糖尿病的口腔癌患者術后恢復仍可進一步進行探討。

研究報道，腫瘤原發灶T 分期與頸部轉移淋巴結包膜外侵犯的發生率之間差異無統計學意義（P=0.306）［23］。亦有研究報道，根據腫瘤原發灶大小確定的手術安全切緣在晚期口腔癌的局部復發中具有重要意義［24］。本研究中，腫瘤原發灶大小在與口腔癌預后關系的單因素分析中，差異無統計學意義（P＞0.05），但在多因素分析中，差異有統計學意義（P＜0.05），故將其納入多因素分析中，其結果與上述研究結果相符。有研究報道，在約33% 的口腔癌患者中觀察到淋巴結轉移（lymph node metastasis,LNM），盡管根據原發腫瘤的位置存在相當大的差異［25］。頸部淋巴結階段（由轉移淋巴結的大小、數量和側向性決定）和其包膜外擴展一直被證明與不良預后獨立相關［26］。區域淋巴結轉移（N 期）是頭頸部鱗癌最強的預后因素，與沒有頸部淋巴結受累的患者相比，頸部淋巴結受累患者的生存率降低約50%［27］。本研究中，頸部淋巴結轉移數目是口腔鱗癌預后的獨立危險因素，在圖3中，術后不同淋巴結轉移數目的口腔癌患者生存曲線區分明顯，其差異有統計學意義（P＜0.05），與上述研究結果相符。研究報道，TNM分期與口腔癌患者的預后相關，TNM 分期越高，腫瘤越易侵犯和壓迫周圍組織，且易造成淋巴結及血管轉移［28］。本研究中，TNM 分期是口腔癌預后的獨立影響因素（P＜0.05），與上述研究相符。近來，關于美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）和國際抗癌聯盟協會（Union for International Cancer Control,UICC）共同更新發布的腫瘤TNM 分期第8 版的研究逐漸增多，其對口腔癌預后是否更精準有待進一步研究。

本研究對322 例口腔癌術后生存患者的生活質量進行評估后發現，不同婚姻狀況的患者術后UW-QOL 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），已婚的患者UW-QOL 評分高。表明婚姻能帶給口腔癌患者更好的社會生活和精神支持。同時，社會和情感支持與更好的健康有關生活質量直接相關［29］。因此，在口腔癌患者術后復查隨訪過程中，積極鼓勵婚姻中另一方對患者的關注有積極的意義。

綜上所述，口腔癌患者咀嚼檳榔史，腫瘤原發灶大小，淋巴結轉移數目，TNM 分期情況均影響預后，婚姻狀況影響其術后生存質量。因此，應對患者進行健康教育及個人生活習慣建議，改善其預后，并增加社會和家庭關愛以提高其術后生存質量。