單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值、單核細胞與中性粒細胞乘積與急性腦梗死患者病情嚴重程度相關性研究

楊詩冬，劉強

（錦州醫科大學附屬第三醫院 神經內科，遼寧 錦州 121000）

腦梗死具有較高的發生率、致殘率和死亡率，嚴重影響個人及家庭生活質量及心理健康［1］。腦梗死的發病機制涉及多種原因，其中最常見的病因為大動脈粥樣硬化，而炎癥和脂質異常是動脈粥樣硬化最主要的病理機制。近年來，大量的研究證實，中性粒細胞、單核細胞是炎癥-凝血相互作用的主要細胞介質［2-3］，并貫穿動脈粥樣硬化發展過程的始終。

中性粒細胞可以誘導血小板與白細胞的黏附，激活血小板-內皮細胞相互作用［4］，誘導血小板聚集，最終觸發血栓形成［5］。單核細胞是慢性炎癥的標志，也引起血小板和內皮細胞相互作用，導致炎癥、血栓前途徑的加重，在血管水平的動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展和破裂中發揮積極作用［6-7］。相反，高密脂蛋白膽固醇通過逆轉膽固醇轉運和預防內皮功能障礙，具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［8］。

單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）是最近出現的一種衡量炎癥和氧化應激的指標，與心血管疾病發生密切相關，已被用于預測多種心血管異常［9］。中性粒細胞與單核細胞乘積（neutrophil-monocyte product,NMP）［10］在2017年被首次提出，有研究表明NMP 與冠心病發生及嚴重程度有關。但在急性腦梗死中，MHR、NMP這兩個炎癥指標與疾病嚴重程度關系研究較少，本研究探討MHR、NMP 與急性腦梗死病情嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

選取錦州醫科大學附屬第三醫院2021 年1 月至2021 年12 月收治的急性腦梗死患者130例，為腦梗死組；另選健康體檢者110例，為對照組。根據入院時美國衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）評分將腦梗死組分為三個亞組：輕度組63 例（NIHSS≤4 分），中度組47 例（5≤NIHSS≤15 分），重度組20 例（NIHSS＞15 分）。

腦梗死組入選標準：①臨床癥狀、體征、經頭MRI 平掃+DWI 檢查，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］中急性腦梗死診斷標準；②年齡≥18 歲；③發病時間＜7 d；④首次發病，或過去發病但未遺留有神經功能障礙。

腦梗死組排除標準：①短暫性腦缺血發作、出血性卒中；②既往嚴重肝腎功能異常、自身免疫性疾病、嚴重甲狀腺功能異常；③感染、腫瘤、血液病及其他嚴重心血管疾病；④近2 個月服用影響中性粒細胞、單核細胞計數的藥物；⑤資料不完全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集入組者的年齡、性別、入院時收縮壓、入院時舒張壓、既往史（高血壓、糖尿病病史）、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS評分。

1.2.2 血液生化 空腹12 h后，采集患者外周靜脈血并及時送檢，用于測量單核細胞（monocytes,Mono）、中性粒細胞（neutrophil,NEUT）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析；計數資料以百分率（%）表示；采用χ2檢驗；多因素logistic 回歸分析確定急性腦梗死的獨立危險因素；采用Spearman 相關分析評估腦梗死患者MHR、NMP 與NIHSS 評分的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與腦梗死組一般基線資料、血液生化結果比較

腦梗死組與對照組在性別、飲酒史、糖尿病病史、入院時舒張壓、FBG、UA、TG、TC、NEUT 方面差異無統計學意義（P＞0.05）；腦梗死組在年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、LDL-C、MONO、HCY 及MHR、NMP 方面高于對照組，而腦梗死組HDL-C 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 腦梗死組與對照組患者一般基線資料及血液生化比較

2.2 腦梗死的獨立危險因素分析

急性腦梗死作為因變量，將差異有統計學意義的年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 為變量，進行二分類Logistic 回歸分析，提示年齡、吸煙史、入院時收縮壓、HCY、MHR、NMP 是急性腦梗死發生的獨立危險因素。見表2。

表2 腦梗死獨立危險因素的多變量二元Logistic回歸分析

2.3 MHR、NMP 與腦梗死亞組的關系

重度組MHR、NMP 水平較輕度組、中度組均高，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；中度組MHR、NMP 水平較輕度組高，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 腦梗死亞組MHR、NMP 比較

2.4 MHR、NMP 與急性腦梗死患者病情嚴重程度的關系

運用Spearman 相關系數分析，MHR、NMP 均與入院時NIHSS 評分呈中度正相關（P＜0.05）。見表4。

表4 MHR、NMP 與NIHSS 的關系

3 討論

大動脈粥樣硬化是急性腦梗死發生的重要因素。炎癥和脂質異常是動脈粥樣硬化的兩個相互作用的特征，它驅動了對血管損傷的愈合反應，并促進動脈粥樣硬化斑塊［12］的開始和生長。中性粒細胞、單核細胞在動脈粥樣硬化過程中［13］作為促炎物種的重要來源，提示活化的中性粒細胞、單核細胞與受損或活化的內皮細胞相互作用，其特征是促炎細胞因子-黏附分子的表達。有研究表明，中性粒細胞主要存在于易破裂的動脈粥樣硬化中，并促進斑塊的不穩定性［14］，而循環中的單核細胞計數可以預測新的斑塊發育［15］。研究表明［16］，HDL 及其主要蛋白成分載脂蛋白A-I（apoA-I）通過抑制CD11b 的激活，對人類單核細胞表現出抗炎作用。高密度脂蛋白分子可以抵消巨噬細胞的遷移，并從這些細胞中去除膽固醇。

MONO 具有促進炎癥、促進氧化應激和促進動脈粥樣硬化作用，但HDL-C 在這過程中作為一個保護性因子，將二者比值MHR 作為通過評估炎癥和脂質異常來估計動脈粥樣硬化指數的一種新的炎癥標志物［17］。一項臨床研究證實腦梗死患者血液中單核細胞數量的增加與腦損傷嚴重程度有關［18］。PARK 等［19］研究表明，低HDL-C 患者心腦血管死亡風險增加。此外，還有研究表明MHR是急性腦梗死的獨立危險因素［20］，MEGHASHRI等［21］認為MHR 與腦梗死嚴重程度有關。本研究結果與其相似。在本研究中，腦梗死組MONO、MHR 值均高于對照組，而HDL-C 計數低于對照組，且差異有統計學意義，通過Logistic 回顧分析得出MHR 是急性腦梗死發生的獨立危險因素，腦梗死亞組中MHR 值重度組高于輕度、中度組；中度組高于輕度組，并用Spearman 相關分析得出MHR 水平與NIHSS 評分呈中度正相關，說明急性腦梗死患者NIHSS 評分越高，病情越嚴重?？赡茉蚴牵孩佥^低的HDL 使膽固醇從外周轉運至肝臟能力下降，從而更多的脂質聚集在血管內膜中，內皮細胞內的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增多，細胞黏附分子的表達減弱；②較低的HDL 使其對MONO 的抑制作用減弱，過多的MONO 釋放促炎物質與內皮細胞相互作用，吸收oxLDL，進而引起更多的泡沫細胞形成，加重動脈粥樣硬化，進而使腦梗死程度加重。

ZHU 等［22］在實驗中觀察到NEUT 與腦梗死嚴重程度有關。鑒于中性粒細胞、單核細胞在動脈粥樣硬化、腦梗死方面具有協同作用，將二者合并到NMP 中變成綜合指標來評估與心腦血管的關系可能更有價值。本研究發現腦梗死組NMP 值顯著高于對照組，但NEUT 計數在兩組中沒有明顯差異，而在腦梗死發生機制中存在作用；并且有研究表明［23］，中性粒細胞可以通過增強單核細胞浸潤，產生oxLDL，進一步促進動脈粥樣硬化和斑塊破裂。本研究還發現，重度組NMP 值高于輕度、中度組，中度組NMP 值高于輕度組，兩兩組間比較均具有統計學意義；應用Logistic 回歸分析得出NMP 是腦梗死發生的獨立危險因素，并且通過Spearman 相關分析得出NMP 水平與NIHSS 評分呈中度正相關，由此可以推斷出MHR、NMP 值越大，患者的NIHSS 評分越高，提示腦梗死患者病情可能更嚴重。推斷可能有以下解釋：①NEUT促進MONO 浸潤，釋放更多的破壞性物質，加速炎癥反應，使內皮細胞受損進一步加重，使巨噬細胞分化為泡沫細胞的數量增加，進而加重動脈粥樣硬化和斑塊破裂［24］；②NEUT 使MONO 數目增多，與血小板相互作用增強，釋放更多的促進凝血物質，進一步促進血栓形成，進而加重腦梗死嚴重程度。

本研究采用Logistic 回歸分析，得出年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 是腦梗死影響因素，確定了MHR、NMP 是急性腦梗死發生的獨立危險因素。同時，少有研究可以顯示急性生物標志物與腦梗死嚴重程度之間的關系，而MHR、NMP 是簡單實用、成本效益好、高預測性的指標。本研究有幾個局限性。盡管對潛在的混雜因素進行了多變量調整，但不能排除各種炎癥生物標志物，如C 反應蛋白、白細胞介素-6 和氧化應激生物標志物的可能影響；其次，研究結果的概括性可能會受到來自單一中心的相對較小的人口的限制，未來需要進行大樣本量的前瞻性研究來進一步闡明其中的關聯。

綜上所述，本研究確定了MHR、NMP 是急性腦梗死的獨立預測因子，證實了MHR、NMP 水平與急性腦梗死嚴重程度的關系，從而為急性腦梗死患者的風險分層提供了臨床效用。因此，在日常臨床工作中，當MHR、NMP 水平較高時，應重視疾病的嚴重性，給予積極的治療措施，盡早防治疾病的進展。筆者的發現也有助于了解系統性炎癥相關機制在缺血性卒中形成中的潛在作用，并鼓勵進一步研究旨在促進減少炎癥和脂質積累的治療策略，正如MHR、NMP 水平所反映的那樣。