預(yù)測(cè)雙波長(zhǎng)脈沖染料激光治療鮮紅斑痣效果的無創(chuàng)模型研究

劉杰雄 黃煜坤 劉 璐 熊 霞 鄧永瓊

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州，646000

鮮紅斑痣又稱葡萄酒色斑(port-wine stains, PWS)是一種由皮膚真皮淺層血管擴(kuò)張及畸形導(dǎo)致的先天性毛細(xì)血管畸形。本病嬰兒期發(fā)病，不經(jīng)治療可持續(xù)終身，由于面頸部為其好發(fā)部位，嚴(yán)重影響患者容貌及身心健康[1,2]。目前臨床治療該病主要的方法之一為脈沖染料激光(pulsed dye laser, PDL)，因其微創(chuàng)性，該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床。但PDL治療鮮紅斑痣的療效并不確切，部分治療無效的患者需要進(jìn)一步更改治療方案，如光動(dòng)力治療等。另外，該治療需多次重復(fù)、價(jià)格昂貴。因此本研究的目的旨在研究一種用于預(yù)測(cè)鮮紅斑痣經(jīng)PDL治療后效果的數(shù)學(xué)模型，望能夠幫助臨床醫(yī)生更加及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)估PDL治療鮮紅斑痣的效果，從而盡早舍棄該治療方式并調(diào)整方案，同時(shí)減少患者不必要的經(jīng)濟(jì)損失。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月至2020年6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)過脈沖染料激光治療4次及以上的135例鮮紅斑痣患者為研究對(duì)象。調(diào)取患者治療前后的照片，記錄患者年齡、性別、病程、皮損顏色、面積、發(fā)病部位等基本臨床資料，同時(shí)查找患者皮膚鏡檢查、高頻B超檢查的結(jié)果。入組患者需在治療前簽署知情同意書，同意將其人口學(xué)資料、檢查結(jié)果等臨床資料用于科學(xué)試驗(yàn)。最后所有臨床資料完整及已簽署知情同意的患者91例，按治療時(shí)間的先后順序?qū)⑵浞譃榻＝M59例，驗(yàn)證組32例。本試驗(yàn)已取得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合PWS診斷，頭面頸部發(fā)病，且皮損部位無其他皮膚疾病或皮膚損害；②中國(guó)漢族人群；③臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前或治療過程中患系統(tǒng)性疾病；②患處并發(fā)其他皮膚疾病或其他引起皮膚厚度改變的疾病；③患處在染料激光治療過程中接受過同位素治療、光動(dòng)力治療或其他可能影響療效評(píng)價(jià)的治療；④染料激光治療30天內(nèi)使用過如維A酸類等光敏性藥物。

1.3 皮膚物理檢測(cè)及治療評(píng)價(jià)

1.3.1 采用雙波長(zhǎng)染料激光(dual-wavelength pulsed dye laser)(Cynergy，賽諾秀，美國(guó))治療，該激光器可序貫發(fā)生脈沖染料激光(PDL)及Nd:YAG兩種激光，其波長(zhǎng)分別為585 nm、1064 nm。治療模式選擇雙波長(zhǎng)綜合治療模式，光斑7 mm，脈寬0.5 ms，能量6～7 mJ。治療終點(diǎn)為照射后患處立即出現(xiàn)輕微紫癜，治療周期為6～8周1次，共治療4次。治療后給予冰袋冷敷30 min，減輕患者不適感及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。治療后外用抗菌藥物一周，避免感染。避免摩擦和搔抓患處，注意防曬。

1.3.2 皮膚鏡檢測(cè)評(píng)價(jià) 采用DermoGenius皮膚鏡工作站(DermoScan公司，德國(guó))在開始治療前對(duì)患處進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)皮膚鏡下病變血管的主要模式進(jìn)行分組，分為球點(diǎn)型、網(wǎng)線型和混合型三種模式。

1.3.3 高頻超聲測(cè)量評(píng)價(jià) 采用皮膚超聲診斷系統(tǒng)(Dermalab Combo，德國(guó))20 MHz的高頻探頭，獲取皮膚厚度、密度、血管線性低回聲等數(shù)據(jù)。測(cè)量流程: 充分暴露待測(cè)量部位皮膚，經(jīng)過常規(guī)消毒后，使用高頻超聲儀在最低壓力下測(cè)量待測(cè)部位厚度、密度及血管線性回聲等，并將其數(shù)據(jù)及超聲圖像存入計(jì)算機(jī)。同一部位進(jìn)行3次測(cè)量，結(jié)果取平均值。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)傳統(tǒng)分級(jí)評(píng)估方法(按兩次采集的照片中的皮損顏色、面積比較治療效果)[3]，分別由3名經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚科醫(yī)生通過照片對(duì)患者皮損面積及顏色消退情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，效果按百分率計(jì)算0～100%，3名醫(yī)生的評(píng)價(jià)效果百分率取平均值為該患者的療效百分率。療效標(biāo)準(zhǔn)如下：有效：治療區(qū)皮損消退≥60%；無效：治療區(qū)皮損消退<60%。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。首先以性別、年齡、皮損分類、皮損面積、皮損部位、有無增厚和結(jié)節(jié)、B超厚度及血管密度等自變量進(jìn)行單因素分析，獲得對(duì)預(yù)測(cè)療效有意義的指標(biāo)。進(jìn)一步將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素進(jìn)行雙變量Logistic回歸、逐步回歸法分析，其基于后退法和前進(jìn)法進(jìn)行雙向篩選，每引入一個(gè)自變量進(jìn)入方程后，要對(duì)方程中的每一個(gè)自變量做基于偏回歸平方和的F檢驗(yàn)，看是否需要剔除一些退化為“不顯著”的自變量，以確保每次引入新變量之前方程中只包含有“顯著”作用的自變量，直到既沒有自變量需要引入方程，也沒有自變量從方程中剔除為止，從而篩選出預(yù)測(cè)鮮紅斑痣療效的獨(dú)立相關(guān)因素，同時(shí)得到一個(gè)最優(yōu)的回歸方程。對(duì)建立的logistic回歸方程，用MedCalc 15.0軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，利用ROC曲線下面積對(duì)預(yù)測(cè)模型區(qū)分度進(jìn)行量化，并計(jì)算該方程作為預(yù)測(cè)模型的陽性預(yù)測(cè)率、陰性預(yù)測(cè)率等。P值均取雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PWS患者91例，分為建模組59例，用于分析影響療效差異的可能因素，及無創(chuàng)數(shù)學(xué)建模的建立；驗(yàn)證組32例，用于無創(chuàng)模型的臨床驗(yàn)證。建模組及驗(yàn)證組在性別、年齡、皮損面積、顏色、部位、有無結(jié)節(jié)和增厚、皮膚鏡分型、B超皮膚厚度、B超密度、B超是否發(fā)現(xiàn)線性回聲方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 建模組及驗(yàn)證組臨床背景資料比較

2.2 建模組影響雙波長(zhǎng)染料激光治療效果的因素分析 將建模組按療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為治療有效組和無效組，分別為30例、29例，比較兩組患者臨床各參數(shù)的差異。單因素分析結(jié)果顯示：年齡、皮損顏色、皮膚鏡分型、B超皮膚厚度、B超密度、B超是否發(fā)現(xiàn)線性回聲在有效組合無效組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。將以上差異參數(shù)納入二元logistic回顧分析，結(jié)果顯示皮膚鏡分型、B超皮膚厚度是預(yù)測(cè)染料激光治療面頸部鮮紅斑痣治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。構(gòu)建的Logistic回歸方程命名為PWS index，具體如下：PWS index= -5.899 +[-1.846(皮膚鏡1型))/2.017(皮膚鏡2型)] +6.808 * B超厚度。

表2 建模組影響染料激光治療鮮紅斑痣效果的因素分析

2.3 無創(chuàng)模型對(duì)建模組及驗(yàn)證組療效預(yù)測(cè)的能力分析 分別于建模組及驗(yàn)證組計(jì)算PWS index，并繪制ROC曲線(圖1)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PWS index預(yù)測(cè)建模組鮮紅斑痣治療效果的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.952(95%CI：0.895,1.01)。當(dāng)cut-off為>-0.1462時(shí)，預(yù)測(cè)治療有效的敏感性為0.933，特異性為0.876，擬然比為7.93。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的預(yù)測(cè)能力，同時(shí)在驗(yàn)證組繪制ROC曲線。結(jié)果顯示：PWS index預(yù)測(cè)驗(yàn)證組鮮紅斑痣治療效果的AUC為0.902(95%CI：0.785, 0.102)，當(dāng)cut off>-0.1462時(shí)，模型預(yù)測(cè)敏感性為 0.89，特異性為0.93，擬然比為13.45。

1a：建模組ROC曲線；1b：驗(yàn)證組ROC曲線圖1 無創(chuàng)數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)染料激光治療鮮紅斑痣效果的曲線下面積

3 討論

目前鮮紅斑痣主要的治療方法包括光動(dòng)力療法和脈沖染料激光[4]。盡管光動(dòng)力療法在針對(duì)大面積、紫色型及增厚型的鮮紅斑痣方面顯示出了較好的療效，但其治療本質(zhì)是靜脈輸入光敏劑聯(lián)合紅光照射，誘發(fā)血管內(nèi)的光化學(xué)反應(yīng)，且存在如光敏劑過敏、瘢痕、色素沉著、非特異性組織損傷等不良反應(yīng)[5-8]，因此常作為激光治療預(yù)期效果不佳的補(bǔ)充及替代療法。脈沖染料激光由于其安全性高，瘢痕、色素沉著等并發(fā)癥發(fā)生率低，操作簡(jiǎn)便、快捷，容易掌握，對(duì)患者術(shù)后生活、工作無明顯影響等優(yōu)勢(shì)[9]，目前已廣泛用于鮮紅斑痣的臨床治療。苑凱華等[9]對(duì)兒童型鮮紅斑痣PDL治療后的有效率和治愈率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，分別為66.96%和16.07%。亦有研究發(fā)現(xiàn)[10,11]，小于20%的成人患者皮損完全消退，70%的患者皮損消退50%或以上，20%～30%的患者皮損基本無改善。本研究顯示，雙脈沖染料激光治療4次達(dá)60%消退率的患者僅51.65%。由上可知，PDL治療鮮紅斑痣的療效并不確切，部分治療無效患者仍需要進(jìn)一步更改治療方案；另外，該治療需多次重復(fù)、價(jià)格昂貴。為了提高染料激光治療鮮紅斑痣臨床療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率，讓醫(yī)生更早的預(yù)計(jì)治療效果，并作出最正確的治療選擇，預(yù)后評(píng)價(jià)的深入研究就非常有必要。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，患者的年齡、皮損部位、厚度、類型、面積，治療次數(shù)等均會(huì)對(duì)PDL治療鮮紅斑痣的療效有不同程度的影響[12-14]。綜上文獻(xiàn)顯示：干預(yù)越早，療效越好；面頰、頸部和前額的病灶較口腔、眼眶周和鼻子的病灶療效更好；紫色組顯著清除率(53.6%)比紅色組(36.1%)更好；隨著病灶肥厚程度的增加，治療效果變差；采用較短脈寬如0.45、1.5、3 ms治療的PWS病灶清除率(完全清除率和顯著清除率)優(yōu)于采用6 ms及以上的脈寬治療；側(cè)面部、血管較大(顏色較深)、肥厚程度較輕的患者，其臨床效果較好。隨著皮膚影像技術(shù)的發(fā)展，皮膚鏡、VISIA、高頻B超等均已成為鮮紅斑痣療效預(yù)測(cè)的非常有利的工具[15]。 一般來說采用皮膚鏡檢測(cè)PWS皮損區(qū)，根據(jù)在顯微鏡下病變血管擴(kuò)張模式可以分為三種類型：①淺表型(點(diǎn)球狀模式):它是垂直方向擴(kuò)張的毛細(xì)血管，鏡下特點(diǎn)狀或球狀血管模式；②深在型(網(wǎng)線狀模式):它的特點(diǎn)是網(wǎng)狀血管和線性血管模式，代表水平方向的毛細(xì)血管；③混合模式[16,17]。研究顯示，淺表型血管模式的PWS對(duì)治療反應(yīng)更佳[17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)高頻皮膚超聲技術(shù)用于PWS患兒脈沖染料激光治療療效評(píng)估進(jìn)行了可行性研究發(fā)現(xiàn)，PWS皮損治療后，痊愈組、顯效組、有效組皮損厚度、密度與治療前比較，皮膚厚度均變薄，密度均增高；痊愈組，顯效組，有效組各組皮損厚度、密度治療前、后改變均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。 雖然影響本病預(yù)后的無創(chuàng)評(píng)價(jià)手段已逐漸被揭示，以上因素僅僅在治療有效及無效患者間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尚無文獻(xiàn)對(duì)以上因素進(jìn)行療效預(yù)測(cè)能力的多因素分析，因此并不準(zhǔn)確，臨床亟待開發(fā)一種標(biāo)準(zhǔn)化、綜合、精確的預(yù)測(cè)方法。

本研究通過單因素及多因素結(jié)合的分析方法，找到了預(yù)測(cè)染料激光治療PWS療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即皮膚鏡表現(xiàn)、B超皮膚厚度，并建立了數(shù)學(xué)模型。該模型在建模組及對(duì)照組均顯示出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床醫(yī)生能更早、更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)PWS的治療效果，更合理的選擇和更及時(shí)的更改治療方案提供了可靠的依據(jù)，同時(shí)能為患者在一定程度上減少不必要的治療費(fèi)用，值得臨床推廣。