生物制劑治療化膿性汗腺炎的研究進展

毛蒙蒙 柏冰雪

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚性病科，哈爾濱醫科大學，哈爾濱，150001

化膿性汗腺炎(HS)是一種慢性、復發性、炎癥性疾病,以反復發生的痛性結節、膿腫、竇道及瘢痕形成為特征。近期研究認為細胞因子表達在內的免疫失調與HS的發病機制有關，對皮膚菌群的不當免疫反應在發病過程中起作用[1]。多項研究已表明針對參與疾病發展的特定細胞因子的靶向生物制劑對HS的治療有效。生物制劑似乎為化膿性汗腺炎(HS)提供了一種有前途的非手術治療方法，尤其對炎癥較重的患者[2]。本文綜述了近年來生物制劑在HS治療中的研究進展。

1 IL-17抑制劑

IL-17是炎癥性皮膚病治療的新靶點，在銀屑病的治療中已表現出顯著療效[3]。最近研究發現HS患者血清IL-17水平明顯升高且與病情嚴重程度呈正相關[4]。HS患者的皮損和周圍皮膚中IL-17水平也升高[2]。皮損周圍正常皮膚中IL-17水平的升高表明IL-17可能出現在疾病早期，也可能是手術切除后病變復發的原因[5]。研究還發現IL-17信號可增強多種促炎介質的表達，如抗微生物肽S100A8、S100A9、人-β-防御素-2和趨化因子配體1(CXCL1)以及IL-8，這些因子在HS病變中都顯著上調。這些證據均表明抗IL-17抗體可能成為HS的一種有效的治療方法[6]。

司庫奇尤單抗(secukinumab)是一種抗IL-17A的單克隆抗體，有研究報道使用該藥物每周300 mg，連用5次(分別在第0、7、14、21、28天給藥)，每4周治療一次可成功治療HS。在一例患有頑固性Hurley III期疾病的患者中，使用司庫奇尤單抗治療12周后，患者報告的結果(包括病變計數和疼痛)得到改善；然而，醫生報告的結果沒有任何顯著改善[7]。Schuch等[8]報道了一例24歲男性患者，治療8周后，炎癥結節和皮膚炎癥癥狀顯著減少，未見明顯不良反應。2018年，Riis等[9]進行了一項隨機安慰劑對照試驗，21例HS患者被隨機分為安慰劑組和司庫奇尤單抗組。本試驗的唯一結果是在第24周實現了化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)。另外，在一組9例中重度HS(HurleyII或III期)患者的開放標簽試驗中，67%的參與者在第24周達到了HiSCR。此外，在第24周，Sartorius評分的中位數從166下降到95，中位炎癥病變計數從11下降到3，中位皮膚病生活質量指數(DLQI)從13下降到7[10]。 這些研究結果表明司庫奇尤單抗可能是一種新的、有效的HS治療方案。

布羅達單抗(brodalumab)是FDA批準用于治療中重度銀屑病的IL-17R拮抗劑[11]。通過與IL-17RA(IL-17受體二聚體的一部分)結合，可以阻斷IL-17的多種異構體，尤其是IL-17A、IL-17C和IL-17F，這些都是銀屑病和特應性皮炎以及HS 發病過程中主要的促炎因子[12]。在一項共10例HS患者參加的開放標簽隊列研究中，在第0、1、2周，給予布羅達單抗210 mg，此后每2周一次，直到第24周。100%的參與者在第12周達到HiSCR,且疼痛、瘙癢、生活質量和抑郁都有顯著改善，無嚴重不良反應報道[13]。該研究初步證明了布羅達單抗治療HS的有效性和安全性，但仍需要更大規模的安慰劑對照研究來確定其作為HS有效治療的真正潛力。

CJM112是一種新型的全人抗IL-17單克隆抗體，通過阻斷IL-17a與受體結合而起作用，后者通過抑制炎癥細胞因子和趨化因子的釋放來預防炎癥。

2 TNF抑制劑

腫瘤壞死因子(TNF)是一種促炎性細胞因子，在HS患者皮損中明顯上調[5]。阿達木單抗(adalimumab,ADA)是一種全人源抗TNF的IgG1單克隆抗體，可以結合可溶性和跨膜的TNF-α[14]，是目前唯一被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療中重度HS的生物制劑[15]。在一項初步試驗中應用ADA 6周后,HS患者 Sartorius評分下降[16]。在一個更大樣本的試驗中，每周接受ADA 40 mg治療的患者中，17.6%的患者的醫生全球評估(PGA)評分達到0～2，與基線相比至少有兩個等級的改善[17]。另外患者生活質量評分和疼痛評分也明顯改善[16]。兩組對共633例中重度HS患者進行的III期多中心、雙盲、安慰劑對照研究(PIONEER I和PIONEER II)表明，在第0周應用ADA 160 mg，第2周80 mg，從第4周開始每周40 mg的實驗組患者中，有50.6%的患者在第12周時達到HiSCR。相比之下，安慰劑組只有26.8%[18]。ADA的療效可能與mTORC1信號傳導有關[19]，這一信號通路在固有免疫，適應性免疫和Th17分化方面均發揮重要作用[20]。在一項對13例HS患者的研究中，給予患者標準劑量ADA，16周后，mTOR基因表達顯著降低[21]。

英夫利昔單抗(infliximab)是一種嵌合單克隆抗體，可以結合可溶性和結合性的TNF-α，從而減少循環中的TNF-α，并誘導與TNF-α結合的細胞凋亡[14，15]。與ADA的一項重要區別是的劑量是基于重量依賴的，并可能在肥胖的HS患者和治療反應中發揮作用[21]。Oskardmay等最近的一項研究發現英夫利昔單抗10 mg/kg，每6～8周一次，患者耐受性良好，膿腫、結節數及引流竇明顯改善[22]。對于產生抗infliximab的抗嵌合體抗體的患者，添加甲氨蝶呤(7.5～10 mg/w)已被用作搶救性治療[23]。

除了阿達木單抗和英夫利昔單抗，戈利木單抗(golimumab)對1例有HS病史、潰瘍性結腸炎和增殖性膿口炎患者治療2個月后，皮膚和口腔病變得到緩解，結腸黏膜完全愈合[24]。

3 IL-1抑制劑

IL-1在局部和全身炎癥進程中起重要作用[25]。IL-1B可誘導趨化因子并導致炎癥細胞的激活[5]。IL-1B和TNF兩者在HS患者的皮損中均上調，并且與Hurley階段相關[5]。IL-1B水平在皮損周圍正常皮膚中也顯著增加[5]。另外，IL-1β和IL-1α在所有Hurley III期HS患者皮損膿液中均增高，為IL-1α參與HS炎癥過程提供了證據[26]。

阿那白滯素(anakinra)是一種重組IL-1受體拮抗劑，能競爭性地抑制IL-1A和IL-1B與IL-1 1型受體結合[27]。對6例中重度HS患者進行的開放性II期非隨機試驗顯示，每天應用阿那白滯素，8周后，Sartorius 評分顯著降低[15]。一項評估阿那白滯素治療嚴重HS的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，阿那白滯素組和安慰劑組的疾病活動性評分分別降低了67%和20%[27]。12周時，阿那白滯素組和安慰劑組的HiSCR分別為78%和30%，且治療組IFN-γ血清水平顯著降低，IL-22升高[27]。然而，在24周時，HiSCR在治療組和安慰劑組之間無顯著性差異[27]。在另一項病例報道中描述了1例51歲的女性，患有嚴重的HS、II型糖尿病和銀屑病性關節炎。最初每隔一周用40 mg阿那白滯素和每周15 mg甲氨蝶呤治療銀屑病關節炎時，HS病情沒有受到影響。后來改為每天100 mg阿那白滯素，5個月后，導致了HS和關節炎的爆發。后改為1個月一次服用伐利木單抗50 mg，持續8個月，雖然關節炎有所好轉，但她的HS進一步惡化[28]。

MABp1是一種全人源抗IL-1α的單克隆抗體。Kanni等對20例中重度HS患者進行了一項前瞻性、雙盲、1∶1隨機安慰劑對照研究。所有患者要么經過阿達木單抗治療失敗，要么有阿達木單抗的禁忌癥。60%的MABp1治療組患者在第12周達到HiSCR，而安慰劑組只有10%。24周時，MABp1組的療效得以維持，而安慰劑組沒有維持療效。85.7%的MABp1組患者的視覺模擬評分改善，而安慰劑組只有20%。在MABp1組患者，超聲檢查發現新生血管和病變深度減少，而血清分析顯示循環中IL-8含量及全血中IL-8的產生減少。

另外，卡納單抗(canakinumab)是一種人源化抗IL-1B的單克隆抗體。1例中度HS合并難治性壞疽性膿皮病(PG)患者第一次注射卡納單抗后HS病變明顯緩解[28]。

4 IL-12和IL-23抑制劑

IL-12和IL-23分別在Th1和Th7通路中起作用[15]。HS病變中被激活的巨噬細胞表達IL-23和IL-12[29]。尤特克單抗(ustekinumab)是一種人免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體，與IL-12和IL-23的p40亞基結合[30]。在接受治療的處于Hurley stages II和III患者中，用尤特克單抗治療40周后，有82%的患者病情得到了明顯的改善[30]。

5 Janus Kinase抑制劑

許多炎性細胞因子通過JAK/STAT通路發揮作用[31]。JAK/STAT通路參與類風濕關節炎和炎癥性腸病等炎癥性疾病的發生和發展[32]。參與HS的某些促炎細胞因子通JAK/STAT途徑直接或間接發揮作用[33]，抑制JAK/STAT通路可能是HS治療的一個重要治療靶點。最近發表的病例表明，托法替尼(tofacitinib)對2例難治性潰瘍患者有效[34]。兩個患者先前經過英夫利昔單抗治療失敗，每天兩次應用5 mg托法替尼可改善和愈合潰瘍。其中1例患者同時服用5 mg/kg環孢素和阿莫西林，另一例患者接受霉酚酸酯、局部皮質類固醇和抗生素聯合用藥。

6 補體抑制劑

補體C5a參與許多疾病的炎癥過程，其中也包括HS。最近一項研究發現，HS患者血漿C5a水平較對照組明顯升高，過量產生的C5a介導中性粒細胞募集和MMPs的釋放，進而導致細胞外基質的破壞和瘺管的形成[35]。 C5a還可引起TNF-a的過量產生，但隨著C5a阻斷劑IFX-1的加入，這一現象被逆轉[35]。補體抑制劑很可能成為HS有效的的治療靶點。

IFX-1是一種針對補體C5a的嵌合單克隆抗體，它選擇性地與C5a結合，并阻斷其生物活性[15]。在最近的一項共12例HS患者的開放標簽研究中，患者在第1、4、8、15、22、29、36、43和50天接受800 mg的IFX-1靜脈輸注，患者隨訪至第134天[36]。結果表明IFX-1耐受性良好,在第50天治療結束時有75%患者達到HiSCR，在3個月隨訪期結束時上升到83.3%。 減少瘺管形成是治療的主要益處。不足的是該研究樣本較少，且缺少安慰劑對照組。目前正在進行的二期臨床實驗將進一步闡明IFX-1的療效(NCT03487276 )。

7 磷酸二酯酶抑制劑

阿普司特(apremilast)是一種具有抗炎作用的磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑，通過抑制促炎性細胞因子(如TNF、IL-12和IL-23)的產生發揮作用[37]。在一組9例難治性HS患者的研究中，6例完成了治療，5例患者的Sartorius、疼痛和DLQI評分明顯下降[37]。

8 結語

雖然HS仍然難以控制，但關于其發病機制、病理機制和炎癥介質的新信息已經為治療提供了新的選擇。目前，大多數新興的治療方法可用于許多系統性疾病的治療。然而，制定一個連貫的戰略來開發藥物靶點仍然很困難。目前還沒有HS的動物模型，因此對免疫系統如何影響疾病的理解是基于臨床研究的。我們需要進一步的基礎和臨床研究，以更好地闡明這種復雜的炎癥性疾病的最佳治療方式。