半夏白術天麻湯聯合溫膽湯治療原發性高血壓有效性及安全性的Meta分析

周宗慧，王泓午，朱青青，王東軍，孫 璇

原發性高血壓是指未發現繼發性高血壓，且收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>90 mmHg。高血壓與心腦血管疾病存在密切聯系，高血壓是心腦血管疾病的主要危險因素之一。高血壓不僅導致中風、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎衰竭等并發癥，且致殘率高，需大量的醫療投入，極大加重了家庭和社會負擔[1]。據報道，高血壓病人每年醫療費用超過366億美元[2]。有研究表明，高血壓治愈率和控制率有所提高，但效果不理想[3]。目前，治療原發性高血壓的一線藥物包括噻嗪類利尿劑、長效鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)。長期使用這些藥物給病人帶來一定的副作用，如頭痛、面部潮紅等[1]，導致病人依從性降低。有研究表明，中醫藥有助于平穩降壓，恢復血壓晝夜節律，改善病人癥狀和體征[4]。半夏白術天麻湯和溫膽湯是我國中醫學史上的經典方劑，在臨床上廣泛用于原發性高血壓的治療。本研究系統評價半夏白術天麻湯聯合溫膽湯治療原發性高血壓的有效性和安全性，以期為臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：隨機對照試驗；研究對象：明確診斷為原發性高血壓，即非同日3次血壓測量收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；干預措施：對照組給予西藥治療，試驗組給予半夏白術天麻湯聯合溫膽湯加減；結局指標：治療有效率、治療后血壓及不良反應。

1.1.2 排除標準 重復發表的文章；高血壓并發癥，或合并其他疾病的文章；試驗組除半夏白術天麻湯聯合溫膽湯加減外，采用其他干預方式(如西藥、其他方劑等)；研究對象為單一性別；無法獲取全文、數據錯誤或重復。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普、EMbase、PubMed、SinoMed、the Cochrane Library數據庫。中文文獻采用主題詞、篇名、關鍵字相結合的方式進行檢索，檢索詞主要為“高血壓”“半夏白術天麻”“溫膽湯”；外文數據庫檢索式以PubMed為例，其他英文數據庫檢索式相近。

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1.3 資料提取與評價 2位研究員根據制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，若存在分歧與第3位研究者協商解決。根據Cochrane評價手冊5.1.0中的“偏倚風險評估”工具對文獻的方法學質量進行評價。Cochrane評價手冊評價內容包括隨機分配法、分配隱藏、盲法的使用、數據完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚[5]。

1.4 統計學處理 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。定性資料效應量采用比值比(odds ratio，OR)，以效應值及95%置信區間(confidence interval，CI)表示；定量資料效應量采用均方差(mean difference，MD)，以效應值及95%CI表示。以I2值判斷統計學異質性，若P>0.1且I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1且I2>50%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結局指標的納入研究數量10個及以上時采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 檢索后共獲得文獻554篇，最終納入文獻26篇[6-31]，全部為中文文獻，共納入病人2 790例，其中試驗組1 396例，對照組1 394例。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征(見表1)

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 7項[6-7，10-13，30]研究采用隨機數字表法分組，2項研究[8-9]采用抽簽法分組，1項研究[31]采用計算機隨機法分組，其余均未描述隨機分組方法。所有研究均未使用盲法，納入文獻質量評價見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治療有效率 21項研究[6-10，12-15，19-30]報道了治療有效率，共納入病人2 130例，其中試驗組1 066例，對照組1 064例。異質性檢驗結果顯示，P=0.93，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明：試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.98，95%CI(3.65，6.78)，P<0.000 01]，詳見圖3。對納入的21項研究繪制漏斗圖，對發表偏倚進行評估。結果表明，漏斗圖左右不對稱，考慮納入研究中多數試驗組總有效率高于對照組，故不排除發表偏倚的可能性，詳見圖4。

圖3 兩組治療有效率比較的森林圖

圖4 治療有效率的漏斗圖

2.4.2 血壓 11項研究[11，14-18，20，23-24，29，31]報道了血壓，共納入病人1 298例，其中試驗組649例，對照組649例。

收縮壓異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=90%，組間異質性明顯，考慮異質性可能與病情嚴重程度有關，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明：試驗組收縮壓低于對照組，差異有統計學意義[MD=-12.51，95%CI(-14.41，-10.61)，P<0.000 01]，詳見圖5。舒張壓異質性檢驗結果顯示，P<0.000 01，I2=92%，考慮異質性可能與病情嚴重程度有關，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明：試驗組舒張壓低于對照組，差異有統計學意義[MD=-9.75，95%CI(-11.36，-8.14)，P<0.000 01]，詳見圖6。對納入的11項研究繪制漏斗圖，對發表偏倚進行評估。結果表明，漏斗圖左右不對稱，可能存在發表偏倚，詳見圖7。

圖5 兩組收縮壓比較的森林圖

圖6 兩組舒張壓比較的森林圖

圖7 血壓的漏斗圖

2.4.3 不良反應 16項研究[7-10，12，15，17，19-23，26-28，31]報道了不良反應，常見的不良反應有胃腸不適、倦怠、頭痛等。僅1項研究[22]報道了試驗組與對照組均無不良反應。異質性檢驗結果顯示，P=0.99，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明：試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.24，95%CI(0.17，0.36)，P<0.000 01]。詳見圖8。對納入的16項研究繪制漏斗圖，對發表偏倚進行評估。結果表明，漏斗圖左右不對稱，可能存在發表偏倚，詳見圖9。

圖8 兩組不良反應發生率比較的森林圖

圖9 不良反應的漏斗圖

2.5 敏感性分析 納入的26項研究方法學質量偏低，因此無法進行敏感性分析。

3 討 論

3.1 療效與安全性 本次Meta分析結果表明，試驗組治療有效率高于對照組，與既往Meta分析結果[32]一致。試驗組治療后血壓低于對照組，但組間異質性明顯，結果僅供參考，要得出可靠結論需更多高質量的臨床研究。試驗組不良反應發生率低于對照組，可見采用中藥治療較常規西藥治療安全性好。本研究納入的方法學質量偏低，且漏斗圖明顯不對稱。因此，根據潛在的發表偏倚和低質量的試驗，現有數據不足以得到半夏白術天麻湯聯合溫膽湯治療原發性高血壓優于常規西藥的明確結論。相關研究雖然有發現，但證據不足，應保守解釋[4]。

3.2 本次Meta分析的局限與不足 ①納入文獻的質量普遍較低，納入的26項研究在試驗設計、報告和方法方面均存在不同程度的偏倚風險。多數文獻不能提供充足的試驗設計，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪報告等。本研究所有文獻均運用了隨機法，多數文獻未描述具體隨機方法，未提及失訪情況。②存在潛在的語言偏倚和發表偏倚。本次Meta分析納入研究均為中文文獻，多數為小樣本和陽性結果，雖然全面檢索了英文數據庫，試圖避免語言和地區偏倚，仍無法排除潛在的發表偏倚。③缺乏高血壓臨床分級。本次Meta分析納入的研究中僅3項[14，29-30]對高血壓分級進行描述，多數研究未對血壓進行分級。對各級高血壓病人未進行區分，易增加研究的異質性。④缺乏中醫證型標準。本次Meta分析納入的研究多數未描述中醫證型劃分標準。采用統一的中醫證型標準可減少研究的異質性。

3.3 對臨床研究的建議 ①提高研究質量，避免盲目模仿。盡管從2015年后關于半夏白術天麻湯聯合溫膽湯治療原發性高血壓的研究大幅增加，但臨床研究方法學質量偏低。2015年后發表的文章多數照搬前人的方法，缺乏質量的提高和方法學的完善。②提前在公共平臺注冊臨床隨機對照試驗，可減少發表偏倚，降低陰性結果的漏報率。③建議在研究方案設計時考慮高血壓分級，減小異質性。④以高血壓治療有效率為評價指標時，建議采用國家統一標準，如《中藥新藥臨床研究指導原則》《中國高血壓防治指南》中制定的關于高血壓療效的評價標準，避免研究者主觀設定。⑤研究設計中應描述中醫證型的劃分標準，盡量選擇通用標準。⑥對治療人群進行跟蹤隨訪，以了解長期療效，提高研究質量。