雷珠單抗治療病理性近視繼發(fā)脈絡膜新生血管不同給藥方案療效比較

彭夢穎，周 瓊

0 引言

病理性近視(pathologic myopia，PM)表現(xiàn)為近視終生進展并伴有特征性眼底病變，是導致視力不可逆損害的常見原因[1]。目前關于PM的定義國際上無統(tǒng)一標準，但通常有以下特征：屈光度-6.00D以上；眼軸>26mm；伴有特征性眼底病理改變[2]。約5.2%～11.3%的PM患者會繼發(fā)脈絡膜新生血管(choroid neovascularization，CNV)，其是PM的嚴重并發(fā)癥之一[3]。近年來，隨著抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物的出現(xiàn)并成功應用于其他多種視網膜血管生成性疾病，抗VEGF治療已逐漸成為病理性近視繼發(fā)脈絡膜新生血管(choroid neovascularization secondary to pathological myopia，PM-CNV)的首選治療方法。研究證實，雷珠單抗治療PM-CNV具有長期有效性和安全性[4]。2017年美國眼科學會專家共識推薦1+PRN或3+PRN的抗VEGF給藥方案，但該共識對這兩種抗VEGF給藥方案的選擇并未給予相關評價[5]。本研究對接受雷珠單抗治療的PM-CNV患者進行回顧性觀察，對比兩種給藥方案的療效、注藥次數(shù)、再治療率和復發(fā)率，探討最佳給藥方案的選擇。

1 對象和方法

1.1對象選取2015-01/2020-01于南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科確診為PM-CNV并進行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的患者42例43眼，其中男12例13眼，女30例30眼；平均年齡50.37±12.03歲。根據(jù)不同給藥方案將患者分為A組(3+PRN，22例22眼)和B組(1+PRN，20例21眼)。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)眼軸長度>26.0mm，等效球鏡度-6.00D以上；(3)經眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查確診為中心凹旁或中心凹下活動性CNV；(4)光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)發(fā)現(xiàn)存在視網膜內或視網膜下積液(IRF/SRF)或黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)增加；(5)基線最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)≥0.05(標準對數(shù)視力表小數(shù)制)。排除標準：(1)合并其他影響視力的眼病，如青光眼、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、視網膜脫離等；(2)特發(fā)性CNV或其他原因引起的CNV，如年齡相關性黃斑病變、息肉狀脈絡膜血管病變、點狀內層脈絡膜病變等；(3)嚴重的后鞏膜葡萄腫；(4)既往接受過激光光凝、光動力治療(PDT)或抗VEGF藥物治療；(5)既往接受過任何眼內手術；(6)既往有其他嚴重的全身疾病，包括腦卒中、心梗、惡性腫瘤等；(7)妊娠或哺乳期女性。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并經倫理委員會審核批準。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有患者治療前均進行全面的眼科檢查，包括BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼軸、屈光度、彩色眼底照相、OCT和FFA檢查，記錄BCVA、眼壓、眼軸、等效球鏡度數(shù)、CMT、CNV厚度、面積和位置。BCVA采用標準對數(shù)視力表測得，統(tǒng)計分析時轉換為最小分辨角對數(shù)視力[LogMAR視力，轉換公式LogMAR=lg(1/小數(shù)視力)]。CMT采用OCT自動測量。CNV厚度通過OCT測量CNV頂部至視網膜色素上皮層(RPE)之間的距離，測量3次取平均值；CNV面積通過FFA手動圈定早期圖像(20～30s)CNV的強熒光區(qū)域進行測量；CNV位置通過FFA觀察，中心凹下CNV位于黃斑無血管區(qū)中心下，中心凹旁CNV位于距黃斑無血管區(qū)中心200μm以內。

1.2.2治療方法玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)均在無菌層流手術室進行，采用30G注射針頭于顳下方距角鞏緣4.0mm處睫狀體平坦部垂直于眼球壁進針，緩慢注入雷珠單抗0.05mL(10mg/mL)。A組患者采用3+PRN給藥方案，即初始治療的前3mo每月進行1次IVR，之后再根據(jù)病情需要進行再次治療；B組采用1+PRN給藥方案，即初始只進行1次IVR，之后根據(jù)病情需要進行再次治療。

1.2.3隨訪觀察所有患者在初始治療前3mo每月隨訪1次，之后每3mo隨訪1次，隨訪12mo。隨訪時均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、彩色眼底照相、OCT等檢查，均采用與治療前檢查相同的儀器設備。若隨訪時發(fā)現(xiàn)符合以下任何一條再治療標準，則需要再次進行IVR：(1)OCT檢查示持續(xù)存在IRF/SRF；(2)CMT較上一次增加50μm以上；(3)FFA檢查示CNV病灶持續(xù)熒光滲漏。以治療后12mo為療效判定終點，記錄兩組患者玻璃體腔注射次數(shù)、初始治療后再注射次數(shù)及再治療率和復發(fā)率。復發(fā)定義為CNV病灶穩(wěn)定至少3mo后，再次出現(xiàn)活動性CNV，判定標準：(1)OCT檢查表現(xiàn)為新發(fā)的IRF/SRF；(2)FFA檢查表現(xiàn)為新的CNV滲漏病灶。若隨訪時發(fā)現(xiàn)符合復發(fā)標準中任一條，則需要予以重新治療。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 25.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料均進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差表示，重復測量數(shù)據(jù)的比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位間距)表示，兩組間比較采用Mann Whitney-U檢驗。計數(shù)資料用n或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Cox比例風險回歸模型分析影響再治療的相關因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者的性別構成比、年齡及治療前BCVA、眼軸、屈光度、CMT、CNV厚度、面積和位置等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者治療前后視力和解剖參數(shù)比較治療前，治療后1、3、6、12mo兩組患者BCVA、CMT和CNV厚度比較，均具有時間差異性(F=40.55、25.67、33.81，均P<0.001)，但均無組間差異性(F=1.09、1.76、1.47，P=0.303、0.192、0.231)，隨時間變化趨勢均無差異(F=1.53、0.84、1.76，P=0.212、0.508、0.192)，見表2。治療后1、3、6、12mo，兩組患者BCVA、CMT和CNV厚度與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后視力和解剖參數(shù)比較

2.3兩組患者玻璃體腔注藥次數(shù)和再治療率及復發(fā)率比較隨訪12mo，A組和B組患者玻璃體腔注藥次數(shù)分別為3(3，4)、2(1，3)次，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.235，P<0.001)；初始治療后再注藥次數(shù)分別為0(0，1)、1(0，2)次，差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.938，P=0.061)。隨訪期間，A組患者中7眼進行再治療(32%)，B組患者中12眼進行再治療(57%)，兩組患者再治療率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.79，P=0.095)；A組患者中3眼復發(fā)(14%)，B組患者中6眼復發(fā)(29%)，兩組患者復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.281)。

2.4影響再治療的相關因素分析將給藥方案及患者基線特征等納入Cox比例風險回歸模型分析再治療的危險因素，結果表明，1+PRN給藥方案比3+PRN給藥方案發(fā)生再治療的風險更高，且需要更早的再治療(HR=7.569，P=0.006)；女性(HR=9.417，P=0.013)、基線CMT>300μm(HR=6.258，P=0.039)、基線CNV面積>1.0mm2(HR=7.634，P=0.025)也是影響再治療的相關因素，見表3。

表3 影響再治療的相關因素分析

3 討論

本研究中，PM-CNV患者接受玻璃體腔注射雷珠單抗的抗VEGF治療，3+PRN給藥方案和1+PRN給藥方案均能有效改善PM-CNV患者的視覺功能和解剖參數(shù)，獲得相似的療效。Kung等[6]研究回顧性對比了不同給藥方案的療效，隨訪12mo后發(fā)現(xiàn)1+PRN組和3+PRN組BCVA改善相似。Calvo-González等[7]對雷珠單抗治療的PM-CNV患者進行了長達約4～5a的隨訪，結果顯示1+PRN組和3+PRN組在改善視力方面療效相當。Li等[8]進行為期1a的前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)1+PRN組和3+PRN組在視力和解剖改善方面有統(tǒng)計學差異。上述研究結果與本研究結果相似。然而，Niwa等[9]回顧性研究貝伐單抗兩種給藥方案的療效，結果發(fā)現(xiàn)3+PRN給藥方案的視力預后更佳。Wang等[10]系統(tǒng)回顧了3項非隨機對照研究，結果發(fā)現(xiàn)1a內3+PRN組視力預后略好于1+PRN組。上述研究結果的差異可能與抗VEGF藥物種類、樣本量大小和隨訪時間不同有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管給藥方案不同，但多數(shù)患者均在初始治療后前3mo視力得到迅速改善，尤其在首次注藥后改善最明顯，這種視力改善可以維持到12mo。同樣，兩組患者CMT和CNV厚度的降低也主要集中在治療后前3mo，首次注藥后下降最明顯，這種解剖結構的改善也可以維持到12mo。隨訪過程中OCT檢查觀察到治療后期，CNV病灶及周邊外界膜、橢圓體帶及嵌合體帶缺失或斷裂，這可能是患者視力無法進一步改善的原因(圖1)。Yan等[11]研究結果也顯示，不同給藥方案治療后多數(shù)患者視力改善和CMT下降主要集中于治療后前3mo，與本研究結果一致。

圖1 典型病例隨訪OCT檢查結果 男性，53歲，右眼視力下降4mo，診斷右眼PM-CNV，予以玻璃體腔注射雷珠單抗3+PRN給藥方案。基線視力0.15，治療后6mo視力穩(wěn)定在0.3。OCT檢查示治療后6、12mo CNV病灶周邊外界膜、橢圓體帶及嵌合體帶斷裂缺失。A：治療前；B：治療后1mo；C：治療后3mo；D：治療后6mo；E：治療后12mo。

本研究結果顯示，兩種給藥方案療效相當，但1+PRN給藥方案平均注藥次數(shù)明顯低于3+PRN給藥方案，差異有統(tǒng)計學意義，而兩組患者初始治療后再治療次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學意義。一項單中心前瞻性隨機對照研究與本研究結果相似，其中1+PRN組和3+PRN組平均注藥次數(shù)分別為2.04±1.22、3.58±0.72次，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，而初始治療后再治療次數(shù)分別為1.04±0.24、0.58±0.15次，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12)[7]。Kung等[6]回顧性研究顯示，3+PRN方案和1+PRN方案的平均注藥次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，而3+PRN組再治療次數(shù)較1+PRN組更少(P=0.037)。另一項非前瞻性隨機對照研究結果顯示，貝伐單抗治療PM-CNV的兩種給藥方案在隨訪12mo后，視力預后相似，但1+PRN方案較3+PRN方案平均少注藥1.1次[12]。由于PM-CNV是典型的2型CNV，新生血管突破了RPE層進入神經上皮層，抗VEGF藥物更易作用于新生血管并抑制其生長。因此，部分患者注射1次抗VEGF藥物后CNV病灶即可消退或穩(wěn)定。而3+PRN給藥方案中無論療效如何前3mo強制每月注射1次，與1+PRN給藥方案相比，總注射次數(shù)顯然會增加。本研究結果顯示，在達到相同療效的情況下，1+PRN給藥方案總注射次數(shù)少，降低了治療風險及治療費用，減輕了患者的經濟負擔。此外，雷珠單抗治療PM-CNV的Ⅲ期臨床試驗(RADIANCE研究)中，也使用了1+PRN給藥方案[13]。

本研究隨訪12mo發(fā)現(xiàn)，1+PRN組和3+PRN組再治療率和復發(fā)率均無統(tǒng)計學差異。Ng等[14]對貝伐單抗治療PM-CNV的回顧性研究中，3+PRN組再治療率為28.6%，1+PRN組再治療率為18.8%，差異無統(tǒng)計學意義。Li等[8]關于雷珠單抗治療PM-CNV的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1+PRN組和3+PRN組再治療率分別為57.7%和41.7%，復發(fā)率分別為26.9%和16.7%，再治療率和復發(fā)率均無統(tǒng)計學差異。而Kung等[6]回顧性研究發(fā)現(xiàn)1+PRN組中68%的患者需要再治療，3+PRN組中僅23.8%的患者需要再治療，兩組再治療率差異有統(tǒng)計學意義。上述研究結果的差異可能與再治療的標準不同有關。Ng等[14]研究中再治療的標準與本研究相似。Kung等[6]研究中增加了Snellen視力下降1行以上這條再治療標準。而Li等[8]研究采用了與阿柏西普治療PM-CNV的Ⅲ期臨床試驗(MYRROR研究)相同的再治療標準，即BCVA比上一次減少5個字母以上；CMT比上一次就診增加50μm；SRF或色素上皮脫離；FFA或眼底檢查出現(xiàn)新的或持續(xù)的出血或滲漏。本研究中的再治療標準并未加入視力變化情況，因為視力檢查有一定的主觀因素，本研究主要根據(jù)患者隨訪的眼底檢查、OCT或FFA等客觀檢查進行評判是否需要再治療。此外，一項前瞻性非隨機研究發(fā)現(xiàn)，1+PRN組復發(fā)率更高，但該研究未提及復發(fā)的定義[15]。本研究對復發(fā)定義為CNV病灶穩(wěn)定后至少3mo再次出現(xiàn)活動性CNV，結果顯示兩種給藥方案復發(fā)率無統(tǒng)計學差異。研究結果的差異可能與對復發(fā)的定義不同有關。所以，關于PM-CNV兩種給藥方案的再治療率和復發(fā)率究竟是否有差異仍存在爭議。但現(xiàn)有的研究結果提示，1+PRN給藥方案的再治療率和復發(fā)率均是普遍偏高的。

再治療率會影響臨床上對給藥方案的選擇，同時，識別影響再治療的相關因素對于個體化治療至關重要，盡量減少過度治療或治療不足的風險。本研究利用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，結果表明1+PRN給藥方案、女性、基線CMT>300μm和基線CNV面積>1.0mm2是需要再治療的相關因素。Ng等[14]通過多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線CNV面積較大和隨訪時間較長是再治療的重要預測因素。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，55歲以上患者再治療的風險是55歲以下患者的3.57倍，且1+PRN給藥方案、女性、CMT>300μm均是再治療的相關因素。上述研究得出的部分相關因素與本研究結果一致。Yang等[16]研究中，CNV復發(fā)和未復發(fā)患者平均年齡分別為58.9±17.1、48.7±13.8歲，差異有統(tǒng)計學意義。而本研究并未發(fā)現(xiàn)年齡對再治療的影響，這可能需要更大樣本的研究進行驗證。本研究還發(fā)現(xiàn)，與男性患者相比，女性患者再治療率更高。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能通過雌激素受體β增加VEGFR2基因的表達而促進CNV的發(fā)生[17]。因此，推測激素可能是導致女性患者需要多次注藥的原因，但有待進一步研究。由于處于活動期的PM-CNV通常有視網膜積液或滲出，CNV厚度很難精確測量。因此，CMT是較CNV厚度能更全面反映CNV活動性的指標，這也可以解釋在本研究中發(fā)現(xiàn)CMT是影響再治療率的相關因素。雖然本研究顯示1+PRN給藥方案是再治療的相關因素之一，但隨訪發(fā)現(xiàn)1+PRN組再治療風險的增加不會影響視力的改善和解剖結構的恢復，且注射次數(shù)明顯減少。因此，只有對患者的人口學特征和基線資料進行全面評估，才能更好地選擇個性化的最佳給藥方案，減少過度治療或治療不足的風險，減輕患者的經濟負擔。

綜上所述，本研究采用的玻璃體腔注射雷珠單抗的兩種給藥方案均能有效改善PM-CNV患者的視力并降低CMT和CNV厚度。與3+PRN給藥方案相比，1+PRN給藥方案只需更少的注藥次數(shù)就可以達到相似的療效，這大大降低了治療風險和費用。雖然1+PRN給藥方案的再治療風險更高，但不影響最終的視覺和解剖預后。根據(jù)患者的人口學特征和基線資料制定個性化的給藥方案將是未來PM-CNV的治療趨勢。本研究的局限性為回顧性研究，且樣本量較小，通過OCT手動測量CNV厚度及通過FFA手動測量CNV面積均可能導致測量誤差，有必要擴大樣本量、延長隨訪時間，改進測量設備，進行前瞻性隨機對照研究，以進一步驗證相關結論。