多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在癌癥診斷和治療中的潛在應用

賈明潔，林焦敏，楊仕平

（上海師范大學化學與材料科學學院，上海 200234）

0 引言

與過渡金屬（TM）陽離子相比，稀土（RE）陽離子具有以下特征：1）鑭系（Ln）具有Ln收縮作用；2）由于外部完全占據的5s和5p軌道將Ln陽離子的4f軌道有效屏蔽，Ln基配合物的配體場穩定能低于TM基配合物；3）根據軟硬酸堿理論，RE離子具有親氧性，易與含氧配體配位；4）RE離子具有優良的光物理特性，基于Ln元素的發光材料能顯示出一些特殊的發光特性［1］.因此，將RE離子引入多金屬氧酸鹽（POMs）中，以構建RE取代的POMs極為重要.迄今為止，關于RE金屬簇合物的研究已經取得了一些進展，該類化合物在光、電、磁、催化等領域具有獨特的性質［2-3］.

POMs簡稱多酸，是一類離散的、大部分為陰離子的、含TM元素（主要是釩（V）、鈮（Nb）、鉬（Mo）和鎢（W））的金屬-氧簇合物［4］.分子結構通常是角、邊和面共享的多面體高度對稱組裝體.到目前為止，已經建立了幾種經典的POMs陰離子結構類型，如Keggin，Wells-Dawson，Lindqvist，Anderson-Evans，Weakley，Finke，Silverton和Stranberg［5］.多酸在溶液中對酸堿度比較敏感，在改變pH值的情況下，可發生降解反應，掉落金屬-氧多面體得到缺位多酸.掉落之后，裸露的氧原子可以作為RE離子的配位點.此外，由于多酸具有合成簡單、結構多樣性以及親核能力較強等優勢，有望作為無機氧-供體配體構筑豐富的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物.在POMs的發展史上，Keggin，Dawson和Lindqist型POMs一直扮演著重要的角色，它們是開發多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的最佳選擇［6］.

POMs通常具有納米尺寸、高負電荷、磁性、氧化還原性、酸性、發光性等性質［7］.這些顯著的物理和化學特性使其可被應用于生物醫學領域.通過文獻研究可以發現POMs有希望成為抗癌藥物，1965年，MUKHERJEE［8］首次應用磷鉬酸（H3［PMo12O40］）治療胃腸道癌患者.之后，研究者們開始關注POMs的生物活性［9-10］.

利用POMs的結構特性作為無機氧-供體配體構筑豐富的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物，將POMs和RE金屬簇合物兩者的優勢進行整合，拓寬多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在癌癥診斷和治療中的潛在應用.本文作者根據缺位多酸構筑單元對多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物進行分類，并介紹了其在磁共振成像（MRI）、計算機斷層掃描（CT）成像以及熒光成像（FI）癌癥診斷方面應用的現狀，并進一步討論其抗癌活性以及在放射治療（RT）、光熱治療（PTT）癌癥治療中的潛在應用.

1 分類

根據缺位多酸構筑單元對結構多樣的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物進行分類.根據文獻統計結果發現結構中的缺位多酸構筑單元大多源自經典的Keggin和Dawson型POMs，主要包含單缺位、雙缺位、三缺位和多缺位POMs片段.

1.1 基于單缺位的POMs構筑單元

單缺位POMs單元即飽和的經典POMs結構失去1個金屬一氧多面體.其中，RE取代的POMs單元可分為1∶1，1∶2和2∶2三種類型.1∶1型指一個RE離子與一個單缺位POMs單元的組合，1∶2型指2個單缺位POMs單元共享一個RE離子，2∶2型是兩個單缺位POMs單元通過2個RE離子連接.因為分類較簡單，基于單缺位的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的結構并不復雜，在此便不再詳述了.

1.2 基于雙缺位的POMs構筑單元

同理，雙缺位POMs單元即飽和的POMs結構失去2個金屬一氧多面體.雙缺位的POMs片段是優良的無機多齒氧-供體配體，這些配體為金屬離子提供了更多的缺位，具有強大的摻入TM和RE離子的潛力.2016年，LI等［11］報道了Ln取代的無機［Ln27Ge10W106O406（OH）4（H2O）24］59-納米簇（Ln表示鑭（La）和鈰（Ce）），該簇是套娃形的四殼結構（Ln?W6?Ln26?W100），如圖1（a）所示.其中，最外層殼4是10個雙缺位［GeW10O38］12-多氧陰離子.REINOSO等［12］通過簡單的一鍋反應，制備得到多陰離子［K?K7Ce24Ge12W120O456（OH）12（H2O）64］52-，如圖1（b）所示.該結構包含12個［Ce2GeW10O38］6-單元，每個單元由1個雙缺位的Keggin片段組成.2007年，BASSIL等［13］合成了20核的RE金屬簇Na56［Ce20Ge10W100O376（OH）4（H2O）30］·nH2O（n≈180），如圖1（c）所示.該化合物是由2個半單元［Ce10Ge5W50O188（OH）2（H2O）15］28-組成的二聚體，每個半單元包含5個雙缺位的Keggin片段｛GeW10O38｝，它們通過10個Ce3+中心不對稱連接.

圖1 基于雙缺位POMs構筑的稀土金屬簇合物結構展示.

1.3 基于三缺位的POMs構筑單元

相對于單缺位和雙缺位的POMs構筑單元，三缺位的POMs構筑單元顯示出更復雜的結構多樣性.2018年，LIU等［14］通過一鍋反應合成了化合物Na1（6NH4）10H｛8［W14CeⅣ6O61］（W3Bi6CeⅢ（3H2O）3O14］［α-BiW9O33］3）2｝·ca.38H2O，如圖2（a）所示.該結構的外圍有6個三缺位的Keggin單元｛BiW｝9，從而進一步穩定了中心部分.2015年，IBRAHIM等［15］報道了巨型四面體3d-4f雜金屬POM［sDy30Co8Ge12W108O40（8OH）4（2OH2）30］56-，如圖2（b）所示.多陰離子結構單元包含6個夾心型結構單元｛（GeW9O34）2DyⅢ（3μ-OH）（3H2O）｝，每個單元中2個三缺位的［A-α-GeW9O34］10-單元將｛DyⅢ3（μ-OH）3（OH2）｝6+單元夾在中間.FANG等［16］報道了［｛α-P2W15O5｝6｛6Ce3Mn（2μ3-O）（4μ2-OH）2｝（3μ2-OH）（2H2O）（2PO4）］47-，如圖2（c）所示，它是基于Dawson型［α-P2W18O62］6-的三缺位衍生物形成的多種分子成分，包含6個三缺位［α-P2W15O56］12-Dawson型陰離子.HUSSAIN等［17］合成了2個新結構［Gd6As6W65O22（9OH）（4H2O）1（2OAc）2］38（-1）和［Yb10As10W88O30（8OH）（8H2O）28（OAc）4］40（-2），如圖2（d）所示.1的組分包含4個B-α-AsW9O33和2個B-β-AsW9O33三缺位Keggin單元.2的組分包含8個三缺位Keggin單元B-α-AsW9O33.

圖2 基于三缺位POMs構筑的稀土金屬簇合物結構展示.

1.4 基于多缺位的POMs構筑單元

與大多數單缺位、雙缺位和三缺位的POMs片段不同，多缺位的POMs片段不僅可以分離成純POMs前驅體，還可以在制備過程中原位生成.幾乎所有的多缺位POMs片段都在簡單的含氧金屬鹽的自組裝中原位形成，或者在反應過程中由缺位POMs前驅體降解或重排而來.

2019年，HAN等［18］報道了一例具有超長（約6 nm）帶狀結構、含有3d-4f的高核POM，［（CH3）2NH2］4H52［Eu16Co7Se16W128O448（CIT）10（HCIT）2（NO3）4（OH）4（H2O）52］·nH2O（H4CIT為檸檬酸，n約為192）.多氧陰離子包含2個相同的四聚體，每個四聚體均由｛［Eu4W4O8（CIT）3（OH）（H2O）6］［Co（NO3）（H2O）4］（Se2W14O52）2｝（二聚體1）和｛［Eu4W4O8（CIT）3（NO3）（OH）（H2O）5］［Co（H2O）5］（Se2W14O52）2｝（二聚體2）組成，二聚體1和二聚體2均包含2個罕見的原位生成的四缺位Dawson型｛Se2W14O52｝片段.2011年，RITCHIE等［19］合成了3個Ln有機POMs配合物，［Tb2（pic）（H2O）2（B-β-AsW8O30）2（WO2（pic））3］10-（1），［Tb8（pic）6（H2O）22（B-β-AsW8O30）4（WO2（pic））6］12-（2）和［Eu8（pic）6（H2O）22（B-β-AsW8O30）4（WO2（pic））6］12-（3），2和3是同構的.1的結構包含2個四缺位Keggin型單元｛B-β-AsW8O30｝，2和3可視為2個1分子通過2個晶體學上等效的｛Ln（pic）（H2O）3｝單元連接.

2 POMs在癌癥診斷和治療中的應用

POMs是抗癌藥物的候選者，1993年，YAMASE［20］提出了多鉬酸鹽［NH3Pri］6［Mo7O24］（PM-8）抗腫瘤活性的可能機制.［Mo7O24］6-與黃素單核苷酸（FMN）相互作用產生1∶1的復合物，該復合物提供的氧化還原電位比FMN高0.1 V，［Mo7O24］6-在腫瘤細胞中重復的氧化還原循環將抑制三磷酸腺苷（ATP）的產生以及在線粒體中從還原型輔酶I（NADH）到輔酶Q的電子轉移.多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物將POMs的抗腫瘤活性與RE金屬的特性結合在一起，將在癌癥診斷和治療中發揮更大的作用.

2.1 MRI

MRI由于具有更高的組織分辨率，以及非電離輻射和多平面成像的優勢，成為一種強大的成像方式［21］.2020年，ZHOU等［22］通過靜電相互作用將聚（聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯）-b-聚（甲基丙烯酸-共-三甲基溴化銨丙基甲基丙烯酸酯）（PPMT）和K13［Gd（β2-SiW11O39）2］（GdSiW11）組裝成pH響應型納米級藥物載體（PPMTGdSiW11），［Gd（β2-SiW11O39）2］13-的過量負電荷促進了對抗癌藥物阿霉素（DOX）的捕獲，在腫瘤微環境下實現pH響應的DOX釋放，如圖3（a）所示.其中，GdSiW11作為MRI造影劑，表現出優異的縱向弛豫性（材料的縱向弛豫率（r1）為49.6 mmol-1·L·s-1，而純GdSiW11的r1值為16.6 mmol-1·L·s-1，商用馬根維顯（Gd-DTPA）造影劑的r1值為4.3 mmol-1·L·s-1），如圖3（b）所示，該工作成功開發了成像-藥物遞送治療平臺.類似地，在2018年，LY等［23］將［Gd（W5O18）2］9-（GdWO）與含有20或40個甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）陽離子單體單元的陽離子mPEG嵌段共聚物進行自組裝，得到納米組裝體，如圖3（c）所示.研究發現材料的r1值取決于電荷比，具有最低電荷比（0.2）的材料顯示出最高的r1（12.1 mmol-1·L·s-1），與純GdWO（2.77 mmol-1·L·s-1）或臨床MRI造影劑Gd-DTPA（4.1 mmol-1·L·s-1）相比，材料表現出優良的縱向弛豫性，如圖3（d）所示.

圖3 多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在磁共振成像領域的應用舉例.

2.2 CT成像

CT成像具有較高密度的分辨率、較短的圖像采集時間、靈活的3D圖像重建技術和精確定位的優點，已成為使用最廣泛的分子成像技術之一［24］.2018年，ZONG等［25］制備了GdW10@Ti3C2復合納米片，可作為造影劑用于CT成像和MRI，實現了多模態成像納米平臺的構建，如圖4（a）所示.GdW10中的Gd可用于T1加權MRI，此外具有高原子序數的W（Z=74）可用于增強型CT，如圖4（b）所顯示材料的X射線吸收系數為20.33 HU mmol-1·L.類似地，2016年，YONG等［26］合成了牛血清白蛋白（BSA）包裹的GdW10O36（GdW10）納米簇（NCs）表示為GdW10@BSA NCs，如圖4（c）所示.該材料具有高r1弛豫性和強大的X射線衰減能力，是有效的MRI和CT成像造影劑，此外該材料還可用于PTT以及具有增強RT的作用.GdW10@BSA NCs的X射線吸收系數為19.2 HU mmol-1·L，是商業碘化丙啶（6.09 HU mmol-1·L）的3倍，如圖4（d）所示.

圖4 多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在電子CT成像領域的應用舉例.

2.3 FI

FI的高靈敏度、快速響應和無創性等優點，使其成為具有高時空分辨率的生物過程監測的強大技術之一［27］.WANG等［28］將鎢銪雜多酸（EuW10）、介孔二氧化硅和pH/熱響應共聚物集成在一個單元中，得到了具有紅色發光的雙響應藥物輸送系統.該系統在紫外線照射下可以發出紅光，可清楚地用肉眼觀察到.因此，在腫瘤靶向、癌癥診斷和治療領域具有潛在的應用價值.LI等［29］合成了一系列Keggin型含RE元素POMs，K4（H2O）4［K3.5Ln0.5（H2O）8ClPTi2W10O40］·NH2OH（Ln分別表示La3+，Nd3+，Pr3+，Er3+，Eu3+時，對應的化合物分別用HPB-1，HPB-2，HPB-3，HPB-4和HPB-5表示）.通過噻唑蘭（MTT）實驗在6種癌細胞系（HepG2，U87，U251，A549，Hela，MCF-7）上研究了5種POMs的抗腫瘤活性，結果表明HPB1～HPB5的抗腫瘤活性均高于K7［PTi2W10O40］·6H2O（PM-19）和報道的含RE的磷鎢酸.此外，以HPB-5為例，發現可以通過自發熒光特性監控治療腫瘤細胞的過程，在細胞中提供準確的位置信息，并實時顯示細胞殺傷的效率，在視覺治療方面具有潛在的應用.

2.4 抗癌藥物

多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物具有良好的抗腫瘤活性，有很高的抑制各種腫瘤類型的潛力，有望作為化療藥物進行生物應用［10］.2021年，LIU等［30］制備了一例具有抗腫瘤活性的巨型異金屬多氧鎢酸鹽簇｛［（Sn（CH3）2）2O］4｛［CeW5O18］［TeW4O16］［CeSn（CH3）2］4［TeW8O31］4｝2｝46-（1），如圖5（a）所示.之后針對人宮頸癌（HeLa）細胞進行MTT比色法測試，以分析評估細胞毒性.圖5（b）的結果表明，當材料1物質的量濃度為100 μmol·L-1時，HeLa細胞的活力降低到19.4%，而制備該材料的前驅體鎢酸鈉（Na2WO4·2H2O）、亞碲酸鉀（K2TeO3）、硝酸鈰（Ce（NO3）3·6H2O）、二甲基二氯化錫（Sn（CH3）2Cl2）以及市售化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）在相同物質的量濃度（100 μmol·L-1）時，具有明顯更高的HeLa活力（Na2WO4·2H2O：84.7%；K2TeO3：43.0%，Ce（NO3）3·6H2O：79.0%；Sn（CH3）2Cl2：90.9%；5-FU：79.94%），表明材料對HeLa細胞的增殖有抑制作用.

圖5 巨型異金屬多氧鎢酸鹽簇的結構以及體外評估其抗腫瘤活性圖.

2.5 RT

RT是治療癌癥的重要方法，具有高原子序數的原子，可以增加光電效應的可能性.它的放射線吸收系數高于軟組織，這可能導致放射線劑量沉積在癌細胞上［31］.2017年，YONG等［32］制備了GdW10@CSsiRNA納米球，將含釓多金屬氧酸鹽共軛殼聚糖（GdW10@CS）和缺氧誘導因子-1α小干擾RNA（HIF-1α siRNA）整合到一個體系中.含有高原子序數金屬元素的GdW10@CS納米球用作外部放射增敏劑，沉積輻射劑量用于在X射線照射下產生大量活性氧（ROS），同時納米球還可以作為有效的HIF-1α siRNA納米載體來抑制斷裂的DNA恢復.此外，研究還發現GdW10@CS納米球具有通過氧化還原反應消耗細胞內谷胱甘肽（GSH）的能力，更有效地促進了ROS的生成，提高了RT的治療效率，如圖6（a）所示.之后，克隆形成實驗評估了缺氧條件下材料的放射增敏效果，如圖6（b）～6（e）所示.

圖6 GdW10@CSsiRNA的制備、作用機理以及體外評估其放射增敏效果圖.（a）GdW10@CSsiRNA材料的制備及遞送siRNA用于有效的RT對缺氧腫瘤細胞的放射增敏作用；（b）GdW10@CS在集落形成過程中在X射線輻射（6 Gy）下增強了BEL-7402細胞的體外增殖抑制作用；（c）不同處理后，相應的BEL-7402細胞的存活分數；（d）在缺氧條件下，劑量依賴性的X射線與GdW10@CS和GdW10@CSsiRNA孵育的BEL-7402細胞的集落形成測定；（e）不同處理后相應的細胞存活分數

2.6 PTT

PTT是一種非侵入性/微創性癌癥治療方法.在激光照射下，通過光熱轉換產生的熱量用于消融癌細胞.與傳統的癌癥治療方法相比，PTT顯示出許多優勢，為癌癥治療提供了更為溫和的選擇［33］.YONG等［26］制備的GdW10@BSA NCs材料在電化學還原后，具有近紅外（NIR）吸收能力.在功率密度為1 W·cm-2的808 nm NIR激光照射下，溶液實驗發現該材料在輻射10 min后，溫度達到55℃，證明材料可以有效地將NIR光轉換為熱量.之后在細胞層面研究了材料的PTT作用，表明光熱有效地將癌細胞消融，證明了該材料可用作光熱試劑的潛力.

3 總結與展望

由于RE離子與缺位POMs的配位能力較強，反應強烈易生成沉淀，關于多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的報道較少，如何進行有效的設計來定向合成，在該領域今后相當長的一段時間還需進行探索.此外，將該類化合物應用于癌癥診斷和治療方面的工作相應更少，盡管50多年來，人們都知道POMs具有抗癌活性，目前的一些文獻闡明了其在癌癥診斷和治療領域的潛力，但是依舊有一系列問題亟待解決.例如，關于POMs介導的抗腫瘤增殖作用背后機制的問題目前仍未得到清晰解答，確切的作用方式仍不清楚，細胞死亡涉及來自各種信號通路的眾多信號分子，如何解釋不同POMs類型可能的抗增殖機制和潛在靶點.探索這些問題將有助于提供證據，支持POMs在臨床應用中的潛在價值.此外，如何利用POMs和RE金屬的特性以在癌癥診療方面發揮更大的作用，還需進行思考以豐富其應用.