免疫調節劑輔助治療兒童哮喘的研究進展

李沛蓓，賈鯤鵬（通信作者）

（延安大學附屬醫院兒科一病區 陜西 延安 716000）

2016 年版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》指出，1990 年、2000 年、2010 年我國14 歲以下兒童支氣管哮喘（下稱哮喘）的累積患病率依次為1.09%、1.97%、3.02%，呈明顯上升趨勢，且目前我國整體的兒童哮喘的控制效果尚不理想。支氣管哮喘是氣道慢性炎性疾病，主要特征在于氣道高反應，其免疫學發病機制為輔助性T 細胞1（helper T cell 1, Th1）/輔助性T 細胞2（helper T cell 2, Th2）細胞功能失調。基于此，有學者提出采用變應原特異性免疫療法治療哮喘，該治療方案的安全性與有效性均獲得一定證實，但也有學者對治療效果提出異議。本文就免疫調節劑輔助治療兒童哮喘的研究進展進行綜述，探討免疫調節劑在小兒哮喘中的治療意義，現報道如下。

1.匹多莫德治療

匹多莫德作為化學合成的免疫促進劑，與傳統免疫促進劑相比，安全方便、耐受性好的優勢，已經在臨床獲得廣泛使用。匹多莫德的作用包括：（1）增強機體特異性、非特異性免疫反應，刺激白介素-2 與γ-干擾素，使得細胞免疫反應出現變化，激活天然殺傷細胞，增強吞噬細胞能力，提高其趨化性，促進有絲分裂原導致的淋巴細胞增殖。（2）阻斷環磷酰胺對患兒單核/巨噬細胞等吞噬細胞吞噬能力，抑制淋巴細胞增殖能力，增強B 細胞的敏感性，產生更多的抗體來抵御外來物質，促進具有保護作用的呼吸道分泌物合成。（3）促進吞噬功能，淋巴細胞活化。（4）增進下丘腦-垂體-腎上腺軸與白介素-1（interleukin, IL-1）間缺失反饋的作用。目前匹多莫德在呼吸系統疾病、病毒感染性疾病中均有一定效果，且治療期間安全性較高，用藥方便，患者耐受性良好。李麗華、黃秋芳學者給予觀察組患者加服匹多莫德顆粒，結果顯著，治療4 周后，兩組第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second, FEV）、最大呼氣峰流速（peak expiratory flow rate, PEF）、第1 秒用力呼氣量/用力肺活量（forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV/FVC）、CD4、CD4/CD8均較治療前升高，白介素-5（interleukin-5, IL-5）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A, SAA）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）水平及CD8較治療前降低，觀察組FEV、PEF、FEV/FVC、CD4、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05）。證實口服匹多莫德聯合布地奈德霧化吸入治療兒童哮喘，能控制患兒臨床癥狀，改善免疫功能、肺功能，降低炎癥因子水平。

2.微生物制劑

2.1 多糖類

多糖指由10 個以上的單糖基，經過糖苷鍵結合而成聚合物及其衍生物。生物活性主要抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂以及免疫調節作用。目前多糖類藥物主要為卡介菌多糖、香菇多糖等。對免疫調節作用主要為免疫促進，能夠下調白介素-4（interleukin-4, IL-4）的表達水平，上調干擾素-γ 水平。多糖可有效改善輕中度哮喘肺功能，抑制Th2 型免疫反應，抑制氣道高反應性及氣道炎癥，但目前僅僅用于動物實驗。

2.2 卡介苗

卡介苗是牛分支桿菌的減毒菌株，已經證實其能夠預防哮喘發生的疫苗，可減輕氣道重塑，抑制Th2 細胞的免疫應答，促進Th1 的免疫應答，對細胞有調節作用。但也有學者指出卡介苗對哮喘并無明顯的預防與治療作用，需要臨床進一步研究。

2.3 泛福舒

泛福舒是8 種細菌組成的凍干溶解物，能夠抑制樹突狀細胞的成熟，抑制Th0 細胞向Th2 細胞分化，減少細胞因子產生，調節免疫功能。此外，泛福舒能夠抑制炎癥細胞減少IgE 的產生，但其免疫調節作用僅僅在哮喘小鼠模型中表現，仍需要進一步通過實驗驗證其長期效果以及對哮喘患兒的治療效果。

3.生物制劑

3.1 抗IgE 單克隆抗體

IgE 抗體與肥大細胞表面受體結合，能夠刺激肥大細胞，使得肥大細胞脫顆粒，產生遞質引起過敏反應。哮喘患者血清IgE 水平高于健康人，因此能夠阻斷IgE作用的抗IgE 抗體在哮喘患者治療期間具有重要意義。抗IgE 抗體能夠阻斷嗜堿性粒細胞，抑制血IgE 水平，降低過敏反應以及氣道高反應性。IgE 抗體治療哮喘可有效降低住院率，減少糖皮質激素用量，使得患者哮喘癥狀好轉。奧莫立邁屬于人源化的抗IgE 單克隆抗體，可與循環IgE 結合，并阻斷IgE 與效應細胞膜表面受體作用，從而阻斷IgE，達到治療目標。辛秀琴等指出，重組抗IgE 人源化單克隆抗體能夠有效治療急性發作期輕、中、重支氣管哮喘，但輕、中、重度支氣管哮喘患者的急性治療效果比較，差異無統計學意義（＞0.05）。

3.2 Th2 受體拮抗劑

哮喘發病機制中，Th2 水平提高是重要機制之一，Th2 細胞能夠分泌IL-4、白介素-9（interleukin-9,IL-9）等細胞因子。學者李有志指出，支氣管哮喘患兒治療前后Th1/Th2 型細胞因子存在直接變化，治療前，患兒白介素-2（interleukin, IL-2）、IFN-γ、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、CD3、CD4/CD8低于對照組，治療后，患兒IL-2、IFN-γ、IL-10、CD3、CD4/CD8升高，IL-4、IL-13 降低，差異均有統計學意義（＜0.05）。因此，可通過改善兩種類型細胞因子平衡，從而達到新的治療途徑。大多學者認為Th2 受體拮抗劑，可降低氣道高反應性，控制嗜酸性粒細胞聚集，活化嗜堿性粒細胞，用于變應原引起的過敏性反應。體外實驗顯示，帕考珠單抗能夠阻斷IL-4 表達，在猴和人體內有良好的反應，但2 期臨床試驗中，卻對哮喘緩解作用效果并不理想。一項隨機數據中顯示，美泊利單抗治療哮喘療效較好，能夠降低病情惡化風險，提高患者生活質量，但無法明顯改善患者肺功能，仍需要通過實驗進一步證實美泊利單抗的療效。近期隨機試驗研究證實，抗IL-13單克隆抗體有良好耐受性，并未表現對哮喘的控制效果，對患者肺功能有一定幫助，能夠明顯促進患者哮喘病情好轉。

3.3 Th1 細胞因子

Th1 細胞能夠分泌IL-12 等細胞因子，抑制Th0 向Th2 分化，促進Th0 向Th1 分化，使用Th1 細胞因子調節Th1/Th2 細胞平衡。諸多試驗證實，Th1 細胞因子可作為哮喘研究重點，霧化吸入可縮短患者呼吸困難、咳嗽等時間，降低炎癥因子水平，且IFN-γ 在體內高水平表達，能夠控制嗜酸性粒細胞聚集。馬壯等研究證實，霧化吸入IFNγ 組大鼠肺白色念珠菌計數顯著少于對照組大鼠，霧化吸入IFNγ 組大鼠腎上腺髓質素（adrenomedullin,AM）的吞噬及殺菌百分率、Ia 抗原表達的陽性率、AM 培養上清中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的活性及白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）IL和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平顯著高于對照組大鼠，霧化吸入干擾素-γ 可明顯增強免疫低下的大鼠肺部細胞免疫反應和抗感染能力，但對血細胞免疫狀態無明顯影響。通過霧化吸入，藥物局部濃度高，且具有起小迅速的優勢，不良反應少，使用方便，有望成為哮喘治療的新途徑。

3.4 丙種球蛋白

丙種球蛋白95%成分為免疫球蛋白G，含有人血清具有的各種抗體。有學者發現給予哮喘患兒定期靜脈滴注丙種球蛋白，減少哮喘患兒再住院率，有效減少患者復發次數。學者李貝在研究中證實了丙種球蛋白在哮喘患兒中的治療優勢。通過補充多種抗體水平，能夠快速廣泛的進行防治，并達到控制感染癥狀，但丙種球蛋白價格較高，且為血液制品，可能會出現傳播血液性疾病的風險。

3.5 胸腺肽

胸腺肽取自小牛或豬胸腺組織，是有生物活性的多肽類物質，能夠促進周圍T 細胞分化成熟，有效調節T淋巴細胞亞群平衡，改善生物合成，調節紊亂的免疫功能。劉慧、徐玉輝給予研究組哮喘患者加胸腺肽治療，給予對照組哮喘患者常規治療，結果顯示，研究組臨床總有效率顯著高于對照組，相關血清因子白介素-8（interleukin-8, IL-8）、TNF-α 均顯著低于對照組，研究組肺功能指標FVC、FEV、PEF 均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05）。證實胸腺肽能夠有效改善支氣管哮喘患者肺功能，顯著增強其免疫功能并糾正機體炎癥狀態。學者張卜元、范靜華顯示，胸腺肽能夠有效增強T 細胞免疫功能，調節T 細胞亞群平衡，降低了哮喘發作次數，減輕哮喘癥狀。然而，胸腺肽存在過敏性休克的用藥風險，需要謹慎用藥。

4.小結

仍需要進一步探討免疫調節劑以及匹多莫德在哮喘患兒中的應用效果，雖然此類藥物在治療期間仍存在諸多不足，但其開拓了臨床治療視野，為哮喘的根治提供了更多可能性，使哮喘的治療方案不斷完善，有利于實現有效防治哮喘的目的。