ox-LDL、MPO、α-synuclein在老年帕金森病患者外周血中表達水平及臨床意義

顏博 李華堅 黃優 高唯一 王改青

(三亞中心醫院(海南省第三人民醫院)神經內科，海南 三亞 572000)

帕金森病(PD)是老年群體中較為常見的中樞神經系統病變疾病，病程不可逆，且發病后導致認知、運動、情感等功能障礙，給患者家庭及社會均帶來嚴重影響〔1〕。目前雖尚無根治方法，但隨著深入研究，早期對疾病進行診斷及干預，可有效控制疾病進展。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)修飾性因子，具有調節血管內皮細胞功能和結構改變及誘發慢性炎性反應等作用〔2〕。近年有研究發現，ox-LDL與阿爾茨海默病神經元的缺失有關〔3〕。髓過氧化物酶(MPO)是一種存在于巨噬細胞、中性粒細胞內的效應蛋白，既往研究發現，MPO與急性冠狀動脈綜合征患者近期預后密切相關〔4〕。α-突觸核蛋白(synuclein)是大腦神經元蛋白質，其異常不僅能導致神經元損傷，而且還在中樞神經系統神經變性的過程中發揮重要作用〔5〕。目前有關外周血中ox-LDL、MPO、α-synuclein與PD關系的研究報道仍缺乏。本研究擬分析ox-LDL、MPO、α-synuclein在老年PD患者外周血中表達水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取海南省第三人民醫院2021年1～12月128例PD患者為PD組，其中男58例，女70例；年齡60～87歲，平均(72.36±2.10)歲；病程2個月至12年，平均(5.36±1.02)年；合并基礎疾病：高血壓80例，糖尿病48例。納入標準：①PD組均符合PD診斷標準〔6〕；②年齡≥60歲；③患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎等重要器官功能障礙者；②合并自身免疫性疾病、其他神經系統疾病、嚴重感染性疾病及惡性腫瘤疾病者；③伴有腦卒中、腦外傷、腦膜炎等病史者；④腦血管疾病及創傷、化學藥物等導致的PD者；⑤近期服用非甾體抗炎藥物及糖皮質激素者；⑥臨床資料不完整者。另選取同期醫院體檢的120例老年體檢者為對照組，男65例，女55例；年齡61～88歲，平均(72.10±2.02)歲；合并基礎疾病：高血壓78例，糖尿病42例。兩組臨床基本資料無明顯差異(P>0.05)。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2量表評估方法及分組 由經過專門培訓的神經科醫師對所有入院PD患者進行評定，其中采用統一帕金森病評定量表(UPDRS)〔7〕分析不同分期PD患者功能障礙情況，量表主要分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分，Ⅰ部分為精神、行為、情緒，分值0～16分；Ⅱ部分為日常活動，分值0～52分；Ⅲ部分為運動功能，分值0～56分，得分越高功能障礙越嚴重。采用簡易精神狀態檢查(MMSE)量表〔8〕評估患者精神障礙情況，包括定向力、注意力和計算力、語言能力、記憶力、回憶力5方面，每項得分越高表示精神障礙越輕。同時根據Hoehn-Yahr分期〔9〕將不同PD患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期組。

1.3檢測方法 納入對象入院后抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，室溫下經3 000 r/min離心10 min后取上清液，隨后置于-40℃冰箱內保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平。所有試劑盒購于上海聯邁生物工程有限公司，具體操作嚴格按照說明書進行。

1.4統計學分析 采用SPSS23.0統計軟件包進行t檢驗、單因素方差分析、Pearson相關分析及Spearman等級相關分析；采用受試者工作特性(ROC)曲線評估ox-LDL、MPO、α-synuclein對老年PD患者的診斷價值。

2 結 果

2.1兩組血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平比較 PD組血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平均明顯高于對照組(P<0.001)，見表1。

表1 PD組與對照組血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平比較

2.2不同Hoehn-Yahr分期患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平及UPDRS、MMSE評分比較 Ⅳ期組血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平均明顯高于Ⅲ期組、Ⅱ期組、Ⅰ期組(Ⅳ期組>Ⅲ期組>Ⅱ期組>Ⅰ期組，P<0.001)；UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ評分均明顯高于Ⅲ期組、Ⅱ期組、Ⅰ期組(Ⅳ期組>Ⅲ期組>Ⅱ期組>Ⅰ期組，P<0.001)，MMSE評分明顯低于Ⅲ期組、Ⅱ期組、Ⅰ期組(Ⅳ期組<Ⅲ期組<Ⅱ期組<Ⅰ期組，P<0.001)，見表2。

表2 不同Hoehn-Yahr分期患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平及UPDRS、MMSE評分比較

2.3PD患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平與病情程度的相關性 PD患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平與UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ評分及Hoehn-Yahr分期均呈正相關(均P<0.05)，與MMSE評分均呈負相關(均P<0.05)，見表3。

2.4ox-LDL、MPO、α-synuclein對PD患者的診斷價值 ox-LDL、MPO、α-synuclein診斷PD患者的曲線下面積分別為0.806(95%CI:0.722～0.886)、0.810(95%CI:0.750～0.900)、0.815(95%CI:0.765～0.890)，截斷值分別為72.5 μg/L、80.0 ng/L、7.88 μg/L，敏感度分別為80.6%、78.8%、82.3%，特異度分別為78.4%、81.5%、82.2%，見圖1。

表3 PD患者血清ox-LDL、MPO、α-synuclein水平與病情程度的相關性(r/P值)

圖1 血清ox-LDL、MPO、α-synuclein對PD患者的診斷ROC曲線

3 討 論

PD發病隱匿，病程緩慢，大部分患者發現時其功能缺失已處于不可代償階段，對患者工作及日常生活存在較大影響。目前PD診斷主要依賴于病史、體格檢查和多巴胺治療反應等，缺乏客觀性、準確性高的輔助指標。但既往相關研究認為PD發病機制與遺傳、環境因素、氧化應激、胞質內線粒體功能缺陷、異常蛋白質折疊及神經炎癥等因素相關〔10,11〕。ox-LDL是血漿中LDL經氧化修飾形成的脂質過氧化產物，可通過激活平滑肌細胞、巨噬細胞等參與機體炎癥反應，加劇病情演變進程〔12〕。既往研究發現，ox-LDL表達異常升高可促進氧化應激損傷及炎癥反應，加重動脈粥樣硬化斑塊病情〔13〕。本研究說明血清ox-LDL與PD患者嚴重程度有關。本研究證實血清ox-LDL表達水平與病情嚴重程度有關，可能參與了疾病的發生發展。本研究ROC曲線結果提示ox-LDL對PD具有一定的診斷價值。由于中樞神經系統及外周炎癥可能均對PD患者的發病進程產生影響，因此當外周血中ox-LDL表達異常升高時可加重機體氧化應激反應，導致外周炎癥細胞、炎癥因子釋放增加，可通過血腦屏障導致腦內炎癥因子升高，進而誘發腦內炎癥損傷神經元，增加PD發生風險。

MPO是一種廣泛存在于中性粒細胞和單核細胞中的過氧化物酶超家族亞鐵血紅素酶，不僅在炎癥反應中起重要意義，同時可形成自由基及大量氧化劑，從而發揮抗微生物效應〔14〕。既往有研究發現，阿爾茨海默病患者中MPO水平高于健康對照人群〔15〕。而本研究結果提示，血清MPO在PD患者中呈高表達，且表達水平可能與患者病情嚴重程度存在一定關系。本研究說明MPO能夠早期診斷PD發生，從而為臨床治療提供依據。可能當MPO水平升高時可導致機體出現氧化應激反應，進而促進炎癥介質釋放，誘發腦內炎癥損傷神經元，增加PD發生風險。α-synuclein是一個由140個氨基酸殘基組成的神經元蛋白，目前在突觸前末梢大量表達，在突觸傳導中發揮多方面作用〔16〕，相關文獻顯示，上調α-synuclein水平會表現出神經毒性作用，反之能保護中樞神經系統避免損傷〔17〕。而本研究結果發現，α-synuclein水平變化與PD發生發展密切相關。既往研究顯示〔18〕，PD患者胃腸神經組織有α-synuclein異常表達增加，與本研究結果一致。進一步經相關性分析結果說明α-synuclein水平變化能夠反映PD患者病情嚴重程度。本研究提示，α-synuclein對PD具有較高的診斷價值。可能是由于α-synuclein表達明顯增加時易出現錯誤折疊，進而形成寡聚體，而具有毒性的α-synuclein寡聚體堆積在神經細胞的細胞質中容易導致神經元變性，引起PD發生，因此臨床通過檢測外周血中α-synuclein水平變化診斷PD發生〔19,20〕。

綜上，老年PD患者外周血中ox-LDL、MPO、α-synuclein水平均升高，且與UPDRS評分、Hoehn-Yahr分期正相關，與MMSE評分負相關，三者對PD均具有一定的診斷價值。