抗PLA2R抗體在特發性膜性腎病血栓易感狀態中的作用

袁立英 陳彤 付玉 羅德紅 羅亞丹 王永麗 陳海 喻海燕

(遵義市第一人民醫院(遵義醫科大學第三附屬醫院)，貴州 遵義 563000)

低分子肝素是治療特發性膜性腎病(IMN)的常用抗凝藥物之一，該藥可有效改善患者病情，促進良性預后，但IMN患者仍可能出現一系列并發癥，其中血栓形成即為較為嚴重的并發癥之一，可進一步加重患者病情，增加病死風險〔1〕。有研究指出，血栓的形成與多種因素有關，包括血液黏度、血流緩慢和血管內皮損傷等〔2〕。抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體是一種膜蛋白，可與相應蛋白進行結合，繼而形成免疫復合物，激活補體，促使足細胞發生病變而產生蛋白尿，且該抗體還可與配體相互結合，促使細胞增殖和遷移等〔3，4〕。研究指出，抗PLA2R抗體濃度對IMN患者的診斷、預后判斷等具有重要臨床應用價值，監測患者抗PLA2R抗體濃度變化能夠提前預判藥物對IMN患者的治療效果〔5〕。因此，結合抗PLA2R抗體的作用特點，其與IMN患者血液高凝狀態可能存在一定關系。本研究擬分析抗PLA2R抗體在IMN血栓易感狀態中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2017年1月至2020年12月遵義市第一人民醫院(遵義醫科大學第三附屬醫院)經腎活檢確診后接受低分子肝素治療且完成6個月隨訪的30例IMN患者病歷資料。納入標準：①IMN符合《臨床循證治療手冊·腎臟疾病》〔6〕中相關診斷標準，且經腎活檢病理檢查確診；②首次確診；③患者病歷資料、影像學檢查資料等完善。排除標準：①近4 w內服用過肝素、華法林等抗凝藥物者；②合并惡性腫瘤者；③伴有血液系統疾病者；④繼發性IMN；⑤合并遺傳性腎病、糖尿病腎病等；⑥合并乙型、丙型肝炎病毒感染等引起腎功能損害者；⑦合并自身免疫性疾病者。其中男20例，女10例；年齡60～74歲，中位年齡67.00(63.50，70.00)歲；病理分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期5例；體重指數(BMI)18.14～24.51 kg/m2，平均(21.89±1.57)kg/m2。

1.2治療方法 全部患者接受常規激素+免疫抑制劑治療，并在此基礎上加用低分子肝素治療。在患者腹壁皮下注射低分子肝素鈣注射液5 000 U/次，1次/d，連續治療4 w，治療后隨訪6個月。治療結束時評估療效〔7〕，完全緩解：多次測量24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白正常；部分緩解：多次測量24 h尿蛋白定量<3.5 g，且尿蛋白排泄量減少≥50%，血清白蛋白正常或升高；不緩解：未達到上述緩解標準。復發的評估標準：全部患者接受6個月隨訪，隨訪期間，患者出現完全緩解后，尿蛋白>3.5 g/d(隔周至少2次)；于治療結束時評估治療效果并分為緩解、部分緩解、完全緩解，并對全部入選者進行為期6個月的隨訪，依據隨訪期間完全緩解患者是否復發分為完全緩解復發組和未復發組。最終全部入選患者經治療及隨訪結束時共分為不緩解組、部分緩解組、完全緩解復發組和未復發組。

1.3抗PLA2R抗體檢測方法 統計患者的抗PLA2R抗體水平，采集4組治療前和隨訪6個月時清晨空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫試驗測定抗PLA2R抗體水平。

1.4凝血功能 統計患者凝血功能相關指標水平，采集4組治療前和隨訪6個月時清晨空腹靜脈血3 ml，測定活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)等凝血功能相關指標水平。

1.5血黏度 采集4組治療前和隨訪6個月時清晨空腹靜脈血3 ml，測試儀檢測血漿黏度(PV)、血細胞比容(HCT)和紅細胞聚集指數(AI)。

1.6血栓彈力圖(TEG) 統計患者TEG相關參數水平，采集4組治療前和隨訪6個月時清晨空腹靜脈血3 ml，檢測初始血凝塊形成所需時間(R值)、初始血凝塊形成到達一定強度所需時間(K值)、纖維蛋白凝塊形成及加固的速率(Angle角)、主要反映血小板的功能和數量(Ma值)。

1.7統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、SNK-q檢驗及雙變量Pearson直線相關性分析。

2 結 果

2.1全部患者治療效果和復發情況 30例IMN患者中，經4 w低分子肝素治療后完全緩解20例(66.67%)，部分緩解7例(23.33%)，不緩解3例(10.00%)。隨訪6個月結束時，20例完全緩解的IMN患者中復發7例(35.00%)。

2.2各組抗PLA2R抗體水平比較 4組隨訪6個月時抗PLA2R抗體水平均較治療前降低，且4組間差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

2.3各組凝血功能比較 4組治療前、隨訪6個月時APTT、TT、PT、D-D水平差異無統計學意義(P>0.05)；但4組隨訪6個月時APTT、TT、PT、D-D、FIB水平均較治療前降低，且不緩解組的FIB水平高于部分緩解組、未復發組和復發組，組間兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 4組抗PLA2R抗體水平對比

表2 4組凝血功能對比

2.44組TEG比較 4組治療前、隨訪6個月時R值、MA值差異無統計學意義(P>0.05)；但4組隨訪6個月時均較治療前降低，K值和Angle角均較治療前升高，且不緩解組K值和Angle角低于部分緩解組、未復發組和復發組，組間兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5各組血黏度比較 4組隨訪6個月時PV、HCT、AI均較治療前降低，且不緩解組均高于部分緩解組、未復發組和復發組，組間兩兩比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組TEG及血黏度對比

2.6相關性分析 IMN患者抗PLA2R抗體水平與FIB、PV、HCT、AI呈正相關(r=0.932、0.731、0.771、0.863，均P<0.001)，與K值和Angle角呈負相關(r=-0.459、-0.545，P=0.011、0.002)。

3 討 論

研究指出，IMN患者血液常呈高凝狀態，極易導致血栓形成，不僅可影響患者緩解率、復發率，還會進一步導致腎功能進行性惡化，加重病情，促使腎功能發生不可逆損害，影響預后〔8〕。

目前，臨床對于IMN患者常采用免疫抑制劑進行治療，效果顯著。報道顯示，接受免疫抑制劑治療成功的IMN患者可明顯觀察到抗PLA2R抗體水平下降，而當患者復發時抗體水平再次升高〔9〕。但免疫抑制劑難以有效改善IMN患者的血液高凝狀態，血栓形成風險仍較高〔10〕。因此，分析與IMN患者血液高凝狀態相關的指標，并制定針對性治療方案對改善患者血液高凝狀態，促進病情改善至關重要。抗PLA2R抗體已被證實是原發性IMN的高特異性和靈敏度的血清學標志物，可用于區分原發和繼發性膜性腎病〔11〕。同時，抗PLA2R抗體水平與膜性腎病的疾病活動性密切相關，抗體水平的變化與臨床結局的一致性較高，是預測疾病進程的良好指標。研究指出，當抗PLA2R抗體水平越高時，膜性腎小球病患者的白蛋白、腎小球濾過率下降越明顯，蛋白尿比例越高，疾病自發緩解率越低〔12〕。因此，推測抗PLA2R抗體濃度可能與IMN患者的血液高凝狀態有關。

PT、APTT、FIB、TT和D-D是評估凝血功能的主要指標，對血栓形成性疾病的判斷具有重要意義〔13〕。但常規凝血項目僅可檢測凝血過程中的某個階段或組成部分，靈敏度不高，應用價值有限〔14〕。TEG是一種動態監測的全血凝結技術，可有效檢測血液高凝性，其中R值反映凝血因子參與凝血起始階段的作用，MA值反映血小板的聚集功能，K值和Angle角均可反饋血凝塊形成的速率，已被證實在評估血栓易感狀態中的作用顯著〔15〕。血黏度是指血液的黏稠度，反饋血液在血管內的流動性，當血黏度較高，血液在血管內的流動阻力較大，血流速度緩慢，發生血栓和栓塞性疾病的風險就越高，與血栓易感狀態密切相關〔16〕。本研究結果表明IMN患者治療前后的凝血功能、血黏度和抗PLA2R抗體等均有所改善，且治療效果不同的患者上述指標也存在差異。分析原因可能是由于IMN患者血液中的凝血因子和抗凝因子的平衡狀態在病理狀態下被打破，血管內皮組織受損，血小板活化，繼而激活凝血系統，促使機體血液高凝；且IMN患者的低蛋白血癥可提高花生四烯酸的利用度，促進大量血栓素A2得以合成分泌，增強血小板聚集能力，促使血液濃縮，黏稠度增加，進一步增加血栓形成風險〔17〕。抗PLA2R抗體是判斷IMN患者病情的重要指標之一，隨著病情程度的加重，抗PLA2R抗體水平也會進一步升高，經治療后會有所改善。

本研究進一步經雙變量Pearson直線相關性檢驗結果表明抗PLA2R抗體與IMN患者血栓易感狀態存在一定相關性。究其原因，IMN患者抗PLA2R抗體處于高水平時，患者腎小球濾過功能降低，部分凝血蛋白流失嚴重，可對凝血系統起到激活作用，導致抗凝血形成因子和促凝血形成因子出現失衡狀態，加上凝血因子難以被有效濾過，造成凝血-纖溶平衡紊亂，促使血栓形成，影響患者治療效果〔18〕。且抗PLA2R抗體水平高的IMN患者，蛋白尿排泄量大，可刺激肝臟合成分泌凝血因子，進一步加重凝血-纖溶系統的紊亂，增強凝血亢進，影響血栓易感狀態，提高血栓形成風險。

綜上，抗PLA2R抗體在IMN血栓易感狀態中可發揮一定作用，當其水平越高時，血栓形成風險越高。