正常眼壓性青光眼發病機制及認識

仇雪梅 李漢林

(南昌大學第一附屬醫院眼科,江西 南昌 330006)

在19世紀50年代，Von Gr?efe〔1〕首次描述了一種現在被稱為正常眼壓性青光眼(NTG)的情況。考慮到NTG病理生理學的復雜性，“NTG視神經病變”這樣的術語可能更合適。如果青光眼被認為是一種由高眼壓引起的視神經疾病，那么怎么可能在沒有統計學上高眼壓的情況下，視盤改變和視野喪失也發生了，呈現出與高眼壓青光眼相同的視盤形態呢？在NTG病例中觀察到的損害如果不是高眼壓引起的則可能與其他病理生理途徑有關。損壞的主要位置在哪里？可能在節前軸突、視網膜神經節細胞或節后軸突中嗎？NTG的視神經萎縮是順行還是逆行或兩者兼有？為了回答這些問題，研究者逐漸提出了幾個概念，可歸納為以下幾點：(1)有些人對眼壓比其他人更敏感，因此，在正常眼壓下，會導致機械損傷和篩板軸突的應力。(2)NTG是由局部或全身性血管調節失調引起的。(3)NTG是由篩板的壓力梯度高于正常引起的。(4)NTG是由視神經蛛網膜下腔腦脊液循環障礙引起的，這會對神經造成毒性損傷。事實上，這些理論表明NTG的病理生理學可能是多因素的。此外，大多數理論的解釋都是基于相關性而不是因果關系。顯然，統計能力的改變將極大地改變研究結果。本研究旨在探討一些可能參與NTG病理生理機制并對其進行綜述。

1 正常眼壓耐受性降低引起機械損傷

1.1患病率 眼壓的影響在不同的人群和不同個人中有差異，群體和個人的耐受壓力可能不同〔2，3〕。在亞洲人群中，原發性開角性青光眼(POAG)的患病率為1.0%～3.9%〔4，5〕，其中NTG的比例為46.9%～92.3%〔5，6〕，而在白人和非洲人群研究中，POAG的患病率為1.1%～8.8%〔7，8〕，NTG為30.0%～57.1%〔9，10〕。這種人口學差異指向NTG的遺傳成分在不同人群中對眼壓的易感性不同。

1.2眼壓 為了確定眼壓在NTG中的作用，有研究〔2〕發現雖然降壓30%對某些患者是有益的，但并不能阻止所有患者的進展。因此，壓力本身并不能作為唯一因素來解釋NTG的視神經變性。雖然降低眼壓對某些患者的NTG進展有一些有益的影響，但也有一些患者的進展仍在繼續。而目前還沒有已知的機制可解釋是什么原因導致某些患者的壓力誘導損傷閾值較低。

1.3篩板 青光眼病理生理學中的另一個“機械”概念集中在篩板〔11，12〕。篩板是眼內軸突至視神經眶內部通路上的重要結構。在生物力學范式中，軸突、毛細血管和星形膠質細胞的損傷被認為是由cribrosa層的變形和與眼壓有關對cribrosa層內的軸突、毛細血管和星形膠質細胞的應力造成的〔11〕。Kim等〔13〕采用增強深度光譜域光學相干斷層掃描技術對視神經頭進行掃描。比較青光眼與正常眼的篩板曲線指數(LCCI)和篩板深度(LCD)。發現NTG的平均LCCI和LCD值均大于對側健康眼。表明NTG的LC經歷了顯著的重塑。

1.4近視和青光眼 Suzuki等〔14〕報道了近視和NTG之間的聯系。一項基于韓國調查數據庫的研究〔15〕報告了近視越嚴重，患青光眼概率越大。即使在眼壓參考范圍內，近視眼軸伸長引起的結構變薄和固有的結構缺陷也會增加青光眼易損性。然而，在解釋這些關聯時需要謹慎，研究提出了將與近視相關的視神經頭/視網膜神經纖維層(RNFL)損傷或視野缺損與真正的青光眼相區分的必要性〔16〕。一項回顧性研究發現近視眼NTG患者近視眼越重，非近視眼NTG患者眼壓越大，視野VF丟失越嚴重。近視眼和非近視眼患者可能遵循不同的病理生理過程。因此對NTG患者應按亞型區別對待〔17〕。

1.5視盤 有研究認為NTG視神經頭的形態可能略有不同〔18，19〕。應用新的診斷工具，如海德堡視網膜斷層掃描(HRT)，與POAG患者相比，NTG患者的視盤可能更大，視杯更深〔20，21〕。這在所有人群中是否都是正確的，仍是一個有爭議的問題。

1.6角膜參數 中央角膜厚度已被討論為NTG的臨床危險因素。幾項研究〔22～24〕顯示，與高眼壓、高眼壓性POAG和正常眼相比，NTG患者的平均中央角膜厚度較薄，而其他研究〔25～27〕沒有發現差異。日本的一項研究〔28〕發現中央角膜厚度與NTG患者視野缺損的平均偏差有關，而另一項研究沒有發現中央角膜厚度與視野喪失或視野進展之間的關系〔29〕。

除了中央角膜厚度之外，還存在一些其他的角膜相關指標可作為NTG的臨床危險因素，包括角膜遲滯及部分Corvis-ST參數。Park等〔30〕發現較低的角膜遲滯(CH)與較小的視盤邊緣面積和體積、較薄的視神經纖維層(RNFL)和較大的線性杯盤比(LCDR)顯著相關。Li等〔31〕在一項橫斷面研究中發現，非對稱VF損傷的NTG患者雙眼角膜動態反應參數存在差異，得出不對稱NTG患者的較差眼睛中，角膜形狀更容易改變。因此角膜變形性越強的眼發生惡化青光眼風險越高。據預測，角膜越容易變形，鞏膜和板層對眼壓的耐受性越小，使視盤更加脆弱。這可能是青光眼視神經受損的原因之一。

2 灌注不足和血管失調

對于青光眼的發病機制，特別是NTG的發病機制，另一個需要考慮的理論是血管理論。1858年，Jaeger〔32〕提出眼壓升高導致的視神經損傷是由缺血而不是視神經纖維的機械壓迫介導的。研究顯示，血液供應不足會導致視網膜神經節細胞丟失〔33～35〕。慢性缺血和再灌注(血管調節失調)損傷被認為也參與其中〔36〕。

2.1血壓 據報道，血壓升高和降低狀態均可能與青光眼視神經病變有關。在眼睛里，眼灌注壓(OPP)被定義為動脈血壓和眼壓之間的差值。簡單來說，較低的血壓或較高的眼壓會對眼部灌注壓產生不良影響。低眼壓被認為會增加青光眼進展的風險〔37～39〕。Charlson等〔40〕做了一項只包括NTG患者的前瞻性研究，在基線和6個月及12個月的隨訪中，48 h內每30 min監測1次動脈血壓。85例入選患者中，29%有視野進展，多變量分析表明，夜間血壓下降的持續時間和幅度，特別是比白天血壓低10 mmHg，可預測視野進展。另一方面，幾項流行病學研究報告了與全身性高血壓相關的眼壓適度升高，提供了青光眼進展和全身性血壓之間的另一種聯系〔41～43〕。由于越來越多的證據支持眼壓和血壓的晝夜節律變化在青光眼中的作用，24 h的動態血壓測量可能有助于更好地理解NTG。Kocatürk等〔44〕的研究比較了NTG、POAG患者和健康對照組的晝夜血壓的差異。得出NTG患者晝夜血壓參數降低，視神經灌注減少，可能是導致青光眼視野損害的原因之一。 但是很難確定在何范圍內血壓對眼壓是安全的。一個有意義的現象是 Shy-Drager綜合征(一種自身功能缺陷引起低血壓)很少發生青光眼性損害。提示其涉及自主調節功能。 另外，以下現象進一步支持這一假說：低血壓患者常有血管痙攣，頸動脈阻塞患者中沒有相應的青光眼性損害，藥物如血管緊張素Ⅱ可升高血壓，造成視神經乳頭對眼壓升高更加敏感。另一方面，鈣通道阻滯劑雖然降低血壓，但可以改善眼部血循環，特別是改善視神經乳頭的血液供應。表明在青光眼患者中，自主調節功能較灌注壓更為重要。

2.2血管調節失調 血管調節失調被認為是青光眼視神經病變血管病理生理學的主要因素，尤其是在NTG視神經病變中〔45〕。在某些個體中，通過降低眼壓超過臨界值可恢復足夠的眼血流量，但同時對有嚴重自我調節功能障礙的患者來說，這可能是一種不充分的治療方式。理論上認為，交感神經系統負責增加心率、每搏量和血管收縮。交感神經和副交感神經活動的慢性失衡，以交感系統為主，會導致動脈和心臟重構、內皮功能障礙、局部血流量減少和組織需氧量增加〔46〕。NTG患者的交感迷走神經平衡已轉向交感神經活動〔47，48〕。心率變異性低的患者比心率變異性高的患者有更大的中心視野損害進展風險〔49〕，這反映了交感神經占優勢的自主神經功能障礙。

血管調節失調被定義為組織在灌注壓改變的情況下不能維持恒定的血液供應。包括血管異常和對局部血管痙攣和擴張劑的異常反應。主要包括血管和內皮疾病〔50〕、血管痙攣綜合征〔51，52〕和偏頭痛。以上都被報道為NTG視神經損傷的危險因素〔53～55〕。NTG協作性研究小組〔53〕和其他研究〔56〕確認偏頭痛病史和視盤出血的出現與視野喪失進展較快有關。這指向NTG中的一個血管成分。視盤出血可持續更長時間的事實可能提示出血不是一次性效應。

2.3血流動力學改變 有研究認為，血管調節失調是由于眼部血流不穩定，導致缺血和視神經損傷〔57〕。還有證據表明NTG患者的血流改變：NTG患者睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的患病率要高得多〔58，59〕，外周內皮細胞功能受損〔50，60〕，血漿內皮素(ET)-1水平升高〔61～63〕。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的特點是睡眠期間反復出現完全或部分上呼吸道阻塞，阻塞性呼吸障礙可能持續2 min，導致嚴重缺氧和高碳酸血癥。據報道，在一組阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，NTG的患病率較高，疾病的嚴重程度與RNFL厚度呈負相關〔64〕。雖然上調的ET-1水平被認為是NTG的危險因素，但日本的一項研究數據顯示，在NTG、POAG和60歲以下的正常成年人中，ET-1水平沒有差異〔65〕。綜上，研究表明NTG的眼血流受損。然而，目前尚不清楚血流減少是青光眼視神經改變的主要原因還是結果。

3 篩板兩側壓力梯度

眼壓不是唯一可能與青光眼的病理生理有關的壓力。眼壓從眼內(前部)向篩板施加力時，腦脊液是篩板后側的反作用力。青光眼損害的一個重要解剖部位可能是篩板〔66，67〕。無髓鞘軸突通過篩狀膠原結構從眼內到篩板后部位，軸突位于充滿腦脊液的蛛網膜下腔內。因此，篩板和視神經軸突位于眼壓和顱內壓兩個壓力區之間。這兩種壓力之間的差異被表示為跨層流壓力〔68〕。

近幾年國內外學者從不同角度對腦脊液各項指標和青光眼發病的關系進行探討。Yablonski等〔69〕于1976年提出NTG患者視神經周圍異常低的顱內壓可能是導致視神經壓力性損害的機制之一，并為此進行了動物實驗。結果表明降低顱內壓對視神經損傷的效果類似于提高眼壓。Ren等〔70〕發現NTG組顱內壓明顯低于高眼壓青光眼組和對照組；NTG組和高眼壓青光眼組的篩板壓力差高于對照組，另外，視野缺損程度與顱內壓呈負相關，與篩板壓力差呈正相關。據此推測在NTG中較低顱內壓可能導致青光眼性損害。劉含若等〔71〕比較了NTG患者、POAG患者和健康對照者視神經蛛網膜下腔面積(ONSASA) 的差異。結果是NTG 組球后 3～7 mm 范圍的 ONSASA明顯小于 POAG 組及對照組，據此得出NTG患者球后受到的腦脊液壓力較低。此外，ONSASA與任何組中的平均視野缺失均無相關性。Lindén等〔72〕為了驗證NTG是由與低顱內壓相關的篩板壓差增加引起的假說，設計了一項前瞻性病例對照研究，發現臥位、坐位、9°頭朝下傾斜時的顱內壓、眼壓和跨篩板壓差均無顯著差異(P≥ 0.11)，視野缺損與跨篩板壓差(TLCPD)、眼壓、顱內壓及任何體位均無相關性(P≥0.39)。據此得出與健康對照組相比，無論是仰臥位還是直立位，NTG患者的顱內壓均無明顯降低。因此，不支持NTG是由低顱內壓引起的TLCPD升高引起的假設。

跨層流壓力梯度作為危險因素，有一些方法學問題需要解決。首先，腦脊液壓力不是在篩板后面測量的，而是在腰椎測量的。其次，眼壓和腦脊液壓力波動。為了獲得相位同步數據，需要同時測量。然而，如果對跨層流壓力概念進行更多的研究，則需要開發更精確的方法：局部腦脊液壓力測量和受壓面積的正確計算。

4 腦脊液循環障礙

與其他腦神經不同，視神經完全被腦脊液包圍，因此暴露在腦脊液壓力和內容物之下。腦脊液的功能包括保護大腦和視神經免受機械性損傷，為神經元、軸突和膠質細胞提供營養及清除生物碎片〔73〕。腦脊液周轉減少，Aβ、tau蛋白水平連續升高，已被認為是阿爾茨海默病的危險因素之一〔74，75〕。腦脊液動力學的降低會導致這種有毒蛋白濃度升高〔75～77〕。最近的研究表明青光眼和阿爾茨海默病之間存在年齡依賴性的重疊〔78～80〕。為了維持神經組織的動態平衡微環境，腦脊液每天最多循環5次〔73〕。腦脊液停滯和腦脊液動力學受損被認為是神經退行性疾病如阿爾茨海默病的病理生理學的一部分〔77，81，82〕。實際上，阿爾茨海默病和NTG患者重疊〔83，84〕。Pircher等〔85〕對NTG患者和對照組在基底池和沿視神經4個指定區域進行對比劑加載的腦脊液(CLCSF)密度測量發現，在NTG組，CLCSF向球后段逐漸減少，而在對照組，在眼眶節段內沒有觀察到CLCSF減少。據此得出沿視神經方向的腦脊液動力學受損可能參與了NTG的病理生理過程。此外，一項關于視神經管直徑的研究〔86〕顯示，NTG患者的視神經管比正常對照組更狹窄，提示從顱內到視神經眶內蛛網膜下腔的腦脊液動力學存在瓶頸的解剖學易感性。此外，在腰部腦脊液和視神經眼眶蛛網膜下腔的腦脊液之間也發現了很大的β蛋白濃度梯度〔87〕。與健康對照組相比，青光眼患者前房的蛋白質含量也有所不同〔88，89〕。遺傳易感性也被認為與NTG有關，有20多個基因位點與POAG有關聯〔90〕。在這些基因中，視神經磷酸酶(OPTN)突變和坦克結合激酶(TBK)1拷貝數變異被鑒定為NTG的致病基因〔91～93〕。這兩種蛋白都參與了自噬過程，即細胞內積累的蛋白質、細胞器或病原體被清除的過程〔94，95〕。腦脊液動力學受損導致滯留腦脊液壓力、速度和含量改變的概念使NTG更接近像阿爾茨海默病一樣的神經退行性疾病〔78，96，97〕。研究發現NTG患者的彌漫性腦損傷〔98〕，而另一項研究〔78〕將NTG描述為阿爾茨海默病的非記憶相關變種。事實上，NTG可能是阿爾茨海默病的首發表現，表現在視神經蛛網膜下腔內的分隔腦脊液中。

綜上，NTG是一種以視盤改變、視野喪失為主要表現的視神經病變，其眼壓低于21 mmHg。盡管眼壓降低了30%，進行性視野喪失和視盤加深加大仍在繼續。然而，也有相當數量的患者即使不接受治療也沒有進展。一部分老年NTG患者也患有阿爾茨海默病，這一發現提出了NTG是否是一種更普遍的神經退行性疾病的早期表現。同時，一些NTG患者具有血管調節失調的特征，這就提出了NTG是否是病變體內的一種視神經疾病的問題。因此，NTG可能是有毒腦脊液環境中的一種病變視神經。目前的病理生理學概念都不能單獨解釋這種情況。NTG很可能是一種復雜的綜合征，由多種病理途徑組成，可能在人群和個體之間有所不同。進一步的研究應該集中在轉化性研究上，這需要更個性化的治療方法。