基于模型指導抗生素給藥改善預后

JamesN.Fullerton,OscarDellaPasqua,RobertLikic(,,,;.SchoolofPharmacy,,,;3.SchoolofMedicine,UniversityofZagreb,Zagreb,Croatia;4.DepartmentofInternalMedicine,DivisionofClinicalPharmacologyandTherapeutics,UniversityHospitalCentreZagreb,Zagreb,Croatia)

抗生素的傳統使用方法正在受到挑戰，去年發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩項重要臨床試驗研究均表明了口服（或部分口服）藥物治療骨髓炎和左側心內膜炎的療效不亞于標準靜脈注射；也有文獻報道在膿毒血癥危重患者中應延長抗生素輸注時間，而不是經典的一次性大劑量給藥。最近的一項薈萃分析則表明，延長輸注時間可提高治愈率和降低住院病死率。

改善現有抗生素的使用方法在個體和社會層面上均有明顯的好處。對于特定患者，潛在優勢可能包括治療效果的提升、更合適的藥物途徑、更短的治療持續時間和相關住院時間的（護理成本和風險）減少，以及不良反應的發生率降低。更廣泛地說，我們期望促進用藥依從性和病原體清除治療方案的優化成為全面抗生素管理計劃的一部分，以限制抗生素耐藥性的發展。

然而，獲得支持修改抗生素處方的證據并非易事。抗生素通常用于一些不同的臨床背景和情況，包括預防性使用（例如尿路感染或圍手術期）、局部和全身感染的治療、病原體未知時的經驗性治療，或病原體已知時的靶向治療，并且通常針對特定情況和患者群體。每個適應證的抗生素劑量和治療持續時間在不同的醫師與治療中心之間通常有所不同。因患者之間存在很大差異（例如感染的嚴重程度、病原體感染情況、肝腎功能合并癥和伴隨處方），且在缺乏抗生素血漿和組織濃度監測結果的情況下，實際標準化劑量的有效性通常只存在某些病理狀態下或在預先假定的情況下。

鑒于這種復雜的背景，明確解釋抗生素策略改變的潛在藥理學原理，并有合理的藥理學數據支持，對于評估判斷比較抗生素的有效性和安全性至關重要，但這通常不會出現在各報道中。

抗生素在宿主體內濃度與時間的關系由抗生素的藥代動力學（PK）描述，而抗生素的濃度和作用時間與宿主中細菌的相互作用由抗生素的藥效學（PD）描述。根據對細菌的影響，抗生素可分為兩大類——殺菌類和抑菌類，其分類可能因細菌菌株和試管中測定到的細菌的最低抑菌濃度（MIC）而異。根據藥效學，抗生素可分為兩類：時間依賴性抗生素（如

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-內酰胺類和萬古霉素）以及濃度依賴性抗生素（如氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物）。可以通過三種方法（增加劑量，延長輸注時間或縮短給藥間隔）增加時間依賴性抗生素、濃度依賴性抗生素的有效作用持續時間。但給藥途徑也會對濃度依賴性抗生素產生重大影響。對于

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-內酰胺類抗生素（青霉素和頭孢菌素），最佳殺菌效果的實現取決于宿主中的藥物濃度保持在感染細菌的最低抑菌濃度以上的時間。通常，將抗生素濃度維持在最低抑菌濃度的2 ～4 倍，維持時間目標是在給藥間隔的40%～60%。對于濃度依賴性抗生素，隨著宿主中藥物濃度的增加，抗菌活性增加，抗生素的有效性是根據它們的峰濃度和濃度曲線下的面積來確定的。通常，為獲得最佳抗菌活性，抗生素濃度需要達到最低抑菌濃度的 10 倍。

有研究試圖在手術預防的背景下優化抗生素的使用，尤其是頭孢呋辛的給藥方案，以體現這些基本原理的整合以及將 PK/PD 模型應用于目標群體的價值。在2018年的報道中，Gertler 等使用簡單而巧妙的兩室模型來探討頭孢呋辛在一個適合但明顯易受傷害的人群中的藥代動力學：嬰兒和接受心臟手術聯合心臟搭橋手術的新生兒，雖然通常的推注（快速靜脈輸注）劑量似乎足以預防術后感染，但該研究證實連續輸注頭孢呋辛使得藥物濃度大于最低抑菌濃度的時間更長。Skhirtladze-Dworschak 等也報道了類似的發現，當頭孢呋辛通過連續輸注而不是標準推注（快速靜脈輸注）用于接受選擇性心臟手術的成年患者時，可在較長的一段時間內，在血漿中，尤其是皮下，獲得更高濃度的頭孢呋辛。最后，Rimmler 等使用基于生理學的藥代動力學模型（PK-Sim ?/MoBi）以考查臨床胸外科手術術前給藥后血漿中的未結合頭孢呋辛濃度，發現雖然每 2.5 h 1.5 g 的傳統推注劑量達到了抑制金黃色葡萄球菌的PK/PD 目標，但該劑量不足以預防大腸埃希菌，這只能通過立即推注（快速靜脈輸注）1.5 g，然后在 3 h 內連續輸注 3 g 頭孢呋辛來實現。

雖然這些研究都沒有納入如減少手術部位感染臨床標準，但這些研究說明了整合定量藥理學的重要性，并提供了支持進一步研究的基本原理和安全性數據。同樣，基于這些常用藥物已知的安全性及其在臨床人群中進行前瞻性關鍵研究時會遇到不可避免的困難，這些研究或許能夠直接指導臨床使用。

NEJM 發表的一項臨床試驗研究清楚地表明，現有抗生素的使用還有改進的余地，并且可以通過適當使用基于藥效學目標的臨床反應預測模型來確定更優的給藥策略。此類模型可以使用與劑量、間隔和輸注時間相關的不同類型的數據運行，以評估達到目標抗生素濃度超過最小抑菌濃度的可能性。此外，可以根據特定患者群體的人口學特性、抗生素耐藥性模式和當地細菌最低抑菌濃度差異進一步對模型進行調整。美國國家過敏和傳染病研究所最近的一個研討會和相關出版物概述了劑量選擇和臨床PK/PD 方面的最佳實踐，以開發新的抗菌等。我們認為，所有研究以及適用于探索現有藥物的新用途或管理方法都應具有同樣的嚴格性和原則性。以最大程度地提高成功的機會，從而更好地了解意外或“陰性”的臨床結果，并有望促進藥物類別、病原體類型和組織部位之間的轉化和進一步進展。

在尋找新用途或優化抗生素使用的研究中，揭示藥理學原理非常重要。目前，臨床前PK/PD數據以及臨床藥代動力學數據可用于模擬預測藥效學，以建立更有可能實現體內PK/PD 目標的給藥方案，從而獲得最佳治療結果。未來的藥效學模型可能會考慮整個人群的藥代動力學極端情況，例如肝腎功能、體質量和兒童特征。定量藥理學有明顯的局限性，尤其是在個體水平上——當劑量-濃度-反應關系為不確定時，缺乏對所有藥物的分析評價。然而，通過劑量模型和集中的臨床研究更好地了解一種抗生素的藥理作用預計將會增強未來的試驗方案并直接影響實踐。最重要的是，我們希望以藥理學為導向的抗生素劑量最優化將進一步明顯地改善患者的治療效果，并有助于減少抗生素耐藥性的發展。

利益沖突：

無可宣布的利益沖突；如何引用這篇文章：Fullerton JN，Della Pasqua O，Likic R.Model antibiotic use to improve outcomes [J].Br J Clin Pharmacol，2021，87：738-740.https：//doi.org/10.1111/bcp.14559.ORCID：James N.Fullerton-https：//orcid.org/0000-0002-4855-9255；Oscar Della Pasqua-https：//orcid.org/0000-0002-6211-1430；Robert Likic-https：//orcid.org/0000-0003-1413-4862.