恩格列凈致低血壓1例

郭婷婷，朱麗（武漢市第三醫院藥學部，武漢 430060）

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT-2抑制劑）為一類不依賴胰島素分泌及胰島功能的新型降糖藥，其主要降糖機制是抑制近端腎小管上皮細胞SGLT-2 的表達，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。該類藥物在有效降低糖化血紅蛋白的同時，還能減輕體重、降低血壓、降低心血管事件和終末期腎臟疾病風險。恩格列凈是SGLT-2 抑制劑的代表藥物，本文通過1 例2 型糖尿病患者使用恩格列凈后出現容量相關性低血壓的不良反應報告，分析SGLT-2 抑制劑對血壓的影響及恩格列凈致低血壓的高危因素，以期對臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，58 歲，身高170 cm，體質量68 kg，因“口干煩渴2年余，加重伴肢體麻木”于2021年2月21日入院。既往有高血壓病史10 余年，現長期口服硝苯地平控釋片30 mg po qd，琥珀酸倍他樂克47.5 mg po qd，培哚普利吲達帕胺片1 片po qd，血壓控制可。冠心病病史10 余年，10年前行冠脈搭橋術，術后長期服用阿司匹林腸溶片0.1 g po qd、阿托伐他汀鈣片20 mg po qn。吸煙史40年，無飲酒史。否認乙肝、結核病史。否認家族史、無食物藥物過敏史。體格檢查：T 36.2℃，P 72 次·min，R 21 次·min，BP 135/75 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。足背動脈可觸及，淺表感覺稍減退，余無異常。入院診斷：2 型糖尿病伴多個并發癥；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血壓3 級極高危；冠心病、冠脈搭橋術后。輔助檢查：生化示肝酶正常，總蛋白60.6 g·L↓，白蛋白37.8 g·L↓，血糖7.38 mmol·L↑，尿素氮7.0 mmol·L，肌酐133.7 μmol·L↑，尿酸579 μmol·L↑，總膽固醇3.33 mmol·L，三酰甘油2.76 mmol·L↑，低密度脂蛋白1.64 mmol·L，電解質：血鉀3.60 mmol·L，血鈉141 mmol·L，血氯107 mmol·L，血鈣2.16 mmol·L；糖化血紅蛋白7.9%↑；血清胰島素34.39 mU·L↑，餐后2 h 血清胰島素107.03 mU·L；血常規、尿常規、大便常規、BNP、凝血功能未見明顯異常。肺部CT 示右肺上葉局限性肺氣腫；B 超示雙側頸動脈斑塊、雙下肢動脈斑塊；心電圖示竇性心律，T 波改變。入院后給予冠心寧注射液40 mL ivgtt qd 擴張血管、硫辛酸注射液0.6 g ivgtt qd 改善神經病變、那格列奈片0.12 g po tid 聯合鹽酸西格列汀片0.1 g po qd 降糖治療。2月22日測患者空腹血糖9.0 mmol·L，餐后血糖在10 ～12 mmol·L，遂加用恩格列凈片10 mg po qd。2月23日加用尿毒清顆粒4 袋 po tid 護腎治療。2月24日患者自覺尿量增多，血壓125/75 mmHg。2月27日測患者血壓115/70 mmHg，24 h 尿量為1800 mL。3月1日患者午后感頭暈，血壓86/58 mmHg，24 h 尿量為2500 mL，復查患者電解質示：血鉀 3.09 mmol·L↓，血鈉135 mmol·L。排查患者所用藥物，考慮恩格列凈引起患者尿量增多，血容量較少后出現低血壓，遂停用恩格列凈。3月3日血壓105/70 mmHg，3月6日血壓125/80 mmHg，再次加用恩格列凈10 mg po qd，繼續使用琥珀酸倍他樂克47.5 mg po qd 聯合培哚普利吲達帕胺片1 片po qd 降壓，停用硝苯地平控釋片。經過治療，患者空腹血糖控制在5 ～6 mmol·L，餐后血糖控制在8 ～10 mmol·L，血壓在130 ～140/70 ～80 mmHg，未再出現低血壓，于3月8日病情好轉出院。

2 討論

2.1 不良反應關聯性評價

該患者為中年男性，入院診斷為2 型糖尿病伴血糖控制不佳。既往有高血壓病史，聯合口服三種降壓藥物治療，血壓控制在120 ～140/70 ～90 mmHg。在給予恩格列凈10 mg 口服后逐漸出現尿量增多，進而出現低血壓癥狀。根據藥品不良反應監測中心制定的準則，判斷為很可能：① 給予恩格列凈降糖治療后，尿量逐漸增多，血壓逐漸降低；② 符合藥品說明書中報道的不良反應；③ 患者長期規律口服硝苯地平控釋片、培哚普利吲達帕胺片、琥珀酸美托洛爾緩釋片降壓治療，未出現低血壓情況，入院后降壓方案不變，可排除其他藥物引起低血壓的可能；④ 患者在出現低血壓后停用恩格列凈而繼續使用其他藥物，患者血壓逐步恢復正常。

2.2 SGLT-2 抑制劑致低血壓的文獻回顧

SGLT-2 抑制劑的常見不良反應主要有泌尿/生殖系統感染、酮癥酸中毒和急性腎損傷等。其中恩格列凈具有良好的安全性，不良反應輕微，大多不需要停藥。恩格列凈降壓作用的確切病理生理機制尚未完全闡明，目前認為其可導致腎小管內葡萄糖濃度升高，進一步促進鈉和水的排泄，作用類似于滲透性利尿劑。一項SGLT-2 抑制劑動態血壓降壓與劑量相關性的meta 分析顯示，10 mg 的恩格列凈可使24 h 動態血壓收縮壓/舒張壓平均降低3.44/1.36 mmHg。另一項SGLT-2 抑制劑在意大利2 型糖尿病患者的長期有效性和安全性隊列研究顯示，408 例患者中有21 例因不良反應停止使用SGLT-2 抑制劑，其中多尿癥6 例、低血壓1 例、頭暈1 例。可見，恩格列凈雖有降壓作用，但對于大多數患者而言降壓幅度輕微，少有低血壓不良反應。

2.3 高危因素分析

SGLT-2 抑制劑引起容量相關性低血壓的高危因素包括：腎功能受損[肌酐清除率（eGFR）＜60 mL·min]、老年人、合并使用利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、低收縮壓等。分析該患者的高危因素，包括腎功能受損（eGFR 為56.5 mL·min）及合并使用ACEI/利尿劑（培哚普利吲達帕胺片）的復合制劑。一項SGLT-2 抑制劑恩格列凈聯合ARB 類藥物的多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究顯示，較安慰劑組，恩格列凈組白天和夜間收縮壓均顯著下降，分別為11.7 mmHg 和6.3 mmHg，24 h 動態收縮壓減少了近10 mmHg。Delphi 會議專家小組關于安全使用SGLT-2 抑制劑提出，對于同時服用SGLT-2 抑制劑和利尿劑的患者，應根據當前的體液狀態、血壓和伴隨情況考慮減少利尿劑的劑量，以防止低血壓、脫水可能導致的急性腎損傷。而患者同時聯用了以上兩種降壓藥物，進一步加大了低血壓的風險。臨床藥師與醫師共同制訂患者的治療方案：鑒于患者為2 型糖尿病同時合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性腎臟病（CKD），建議聯合對心腎有顯著獲益的SGLT-2 抑制劑以改善臨床預后，繼續使用恩格列凈10 mg po qd，停用硝苯地平控釋片，后患者未再出現低血壓。

通過本例恩格列凈致容量相關性低血壓的不良反應的案例分析，臨床藥師建議：① 在使用SGLT-2 抑制劑前應對患者進行謹慎的評估，包括患者的年齡、腎功能、體液容量、血壓水平及既往是否出現低血壓等相關情況；② 詳細了解患者既往用藥史，特別是降壓藥物如ACEI/ARB、利尿劑的使用情況，如果同時合并使用上述藥物，應適當減少其他降壓藥物的劑量；③ 在使用期間注意監測患者是否出現頭暈、體位性低血壓等癥狀，觀察血壓動態變化趨勢，監測患者尿量，出現尿量增多后要及時補充水分；④ 出現低血壓后，若繼續選用恩格列凈治療，應該評估藥物對患者的獲益程度，及時調整相關治療藥物與劑量，提高患者用藥的耐受性。