達格列凈致急性腎損傷1例

盧姍，李立，王聲祥，盧丹丹，潘丹，豆妮娜（河北中石油中心醫院藥學部，河北 廊坊 065000）

1 臨床資料

患者女，55 歲，因發現血糖升高15年，血糖控制不佳4 個月，于2020年12月29日入院。患者以糖尿病性酮癥起病，兩年前無明顯誘因出現雙下肢麻木感及針刺感，加重半年，1年前因間斷多尿多飲多食入院，出院后規律應用門冬胰島素注射液30，4 IU ih bid 降糖治療，偶測空腹血糖6 ～7 mmol·L，餐后2 h 血糖10 mmol·L，無心慌、手抖、大汗癥狀。間斷使用利拉魯肽注射液、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、瑞舒伐他汀鈣片等藥物降糖、降壓、抗動脈硬化和調脂。4 個月前偶測空腹血糖11 mmol·L，餐后2 h 血糖16 mmol·L，為求進一步診治入院。既往史：2 型糖尿病，糖尿病性周圍神經病變，糖尿病性腎病G1A2 期，動脈粥樣硬化（頸動脈、下肢動脈、腹主動脈），高血壓，高脂血癥，甲狀腺結節，雙眼白內障，腹型肥胖；無藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫 36.9℃，脈搏90 次·min，呼吸18 次·min，血壓 174/102 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），體質量指數（BMI）27.5 kg·m，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙下肢無水腫。實驗室檢查：糖化血紅蛋白9.2%↑，肌酐（酶法）58.0 μmol·L， 尿蛋白/尿肌酐2.34 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐 1945.01 mg·g↑，24 h 尿蛋白總量1.96 g ↑，24 h 尿微量白蛋白總量1638.13 mg ↑，估計腎小球濾過率（eGFR）94 mL/（min·1.73 m）。診斷：2 型糖尿病，糖尿病性腎病，高血壓，腹型肥胖。給予甘精胰島素注射液22 IU ih qd、賴脯胰島素注射液8 IU ih tid 和利拉魯肽注射液1.2 mg ih qd 聯合降血糖治療，纈沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1片po qd 降血壓（12月31日停用）。患者尿蛋白量較大，囑患者優質蛋白飲食，入院第2日給予達格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批號：2009156，規格：10 mg）10 mg po qd 聯合上述方案降血糖治療。2021年1月3日患者出現周身水腫，查肌酐121.6 μmol·L↑，尿蛋白/尿肌酐1.21 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐991.13 mg·g↑，eGFR 51.64 mL/（min·1.73 m）↓。患者血肌酐上升，考慮可能由纈沙坦氨氯地平與達格列凈聯合應用導致腎臟灌注下降所致，當日停用達格列凈，觀察血肌酐變化，給予百令膠囊2 g po tid 進行保腎治療。降糖方案將賴脯胰島素注射液用量上調至10 IU ih tid，其余未變。1月5日患者自覺劍突下疼痛，伴喘憋，不能平臥，查心梗四項，其中氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）3457.000 pg·mL↑，考慮患者存在多個冠心病危險因素，擇期行冠脈造影（后因心功能恢復正常，未做冠脈造影，未使用造影劑），口服阿司匹林100 mg qd；氟伐他汀鈉緩釋片80 mg qd；單硝酸異山梨酯片20 mg bid。1月6日患者胸悶癥狀較前好轉，仍有雙下肢水腫，結合患者目前腎功能異常，肌酐水平較高，不能排除外入量不足，但患者目前NT-proBNP 較高，交代患者稍加大飲水量，觀察有無胸悶、心悸癥狀。同時患者近兩日偶有流涎，查頭顱DWI 提示右側腦室旁多發斑片樣新發腦梗死，診斷：右側腦室旁多發新發腦梗死，轉神經內科，加服硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd 抗血小板聚集治療。1月7日復查肌酐102.4 μmol·L↑，eGFR 61 mL/（min·1.73 m）↓，查腎損傷三項，尿-

N

-乙酰-

β

-

D

-氨基葡萄糖苷和尿

α

微球蛋白均在正常范圍內，尿轉鐵蛋白2.26 mg·dL↑，查雙腎動脈彩超，結果提示雙腎動脈阻力指數增高，診斷為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），但患者水腫較前明顯好轉，繼續予百令膠囊2 g po tid 保腎治療。1月13日復查NT-proBNP 245.000 pg·mL，肌酐62.5 μmol·L，eGFR 100 mL/（min·1.73 m），患者心、腎功能較前明顯好轉，且已無水腫，于1月17日停用百令膠囊，并再次應用纈沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1 片po qd降壓，但未服用達格列凈，后未再出現水腫和腎功能異常。治療期間除停用達格列凈和纈沙坦氨氯地平，以及上調賴脯胰島素用量外，其他藥品治療方案未變。

2 討論

該患者在使用達格列凈4 d 后出現周身水腫，血肌酐上升，停藥后腎功能慢慢恢復正常，水腫消失，未再出現上述不良反應。根據Naranjo 法評價，達格列凈總分值6 分（達格列凈說明書已載有AKI 不良反應，1 分；AKI 在使用達格列凈后發生，2 分；AKI 在停用達格列凈后緩解，1 分；無其他原因能單獨引起AKI，2 分），關聯性評價為“很可能”。同時對出現AKI 前使用的所有藥物進行評分，得分均≤0 分，關聯性為“可疑”（患者既往和腎功能恢復正常后再次應用纈沙坦氨氯地平均未出現過腎功能損傷，且既往使用過甘精胰島素，從未出現過水腫，本次治療一直未停用甘精胰島素，水腫消失，因此不考慮纈沙坦引起AKI 和甘精胰島素引起水腫）。

達格列凈主要通過抑制腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄而降糖。其主要不良反應包括低血壓、低血糖（多見與胰島素聯合使用時）、腎功能損傷、泌尿生殖系統感染和膀胱癌等。本病例是本院在收集藥物不良反應時發現的達格列凈導致的AKI。然而目前大多數文獻報道的都是達格列凈對腎臟的保護作用，其主要機制為通過阻斷腎近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，增加鈉向致密斑的輸送，而影響傳入小動脈的張力，減少腎臟血流量和超濾過。也有研究指出重吸收會消耗能量和氧氣，與之相對應的外轉運也是消耗Na-K-ATP 酶和氧氣的過程，達格列凈抑制重吸收，降低了對能量和氧氣的過度需求，減少了腎臟的損傷。還有研究指出達格列凈可以減少高糖及其誘導的轉化生長因子-

β

和促炎癥細胞因子等的腎毒性，可以通過促進尿酸排泄、改善低鎂、降低血壓、減輕體重、提高HIF1 的表達發揮保護腎臟的作用。

對于達格列凈影響腎臟血流動力學以及腎小管的反饋可減少腎小球的超濾，這對于腎功能是有益的，但如果血容量過度不足，可能會增加對腎小管的缺血性損傷。查閱文獻對于達格列凈引起AKI 的報道并不多見，可能的病理生理機制有如下幾個方面：① 達格列凈誘導葡萄糖滲透性利尿，導致血容量減少，血壓降低，腎小球壓力過度下降，從而引起AKI；② 腎近曲小管葡萄糖-尿酸交換增加形成晶體，損傷腎小管；③ 腎小管中高濃度葡萄糖改變果糖的代謝，通過增加氧化應激和炎癥分子的釋放造成局部細胞毒性和小管損傷；④ 腎小管-腎小球反饋使傳入小動脈收縮，導致腎小球后灌注減少，引起可逆性肌酐升高及eGFR 的下降，增加對腎小管的缺血損傷；⑤ 可能加劇腎髓質缺氧（KMH）的損傷而誘導AKI，尤其在聯合應用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，更易引起KMH。達格列凈說明書中也指出在開始治療前，需考慮是否存在可能導致患者AKI 的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭和合并用藥[利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抵抗劑（ARB）、NSAIDs 類藥物]。

綜合分析本例患者，雖然在使用達格列凈前沒有達到中度腎功能不全，但尿白蛋白含量并不低，很可能對達格列凈的使用產生一定的影響，臨床醫師在使用達格列凈前應充分評估患者的腎功能情況，再應用達格列凈。另外有研究指出，在2 型糖尿病患者治療初期會出現eGFR 下降，之后會逐漸回到基線。此例患者在發現腎功能損傷后立刻停用藥物，也不排除患者只是因治療初期產生的肌酐升高和eGFR 下降，隨著治療的繼續，腎功能會有所恢復。除此之外，纈沙坦可以擴張出球小動脈，在使用達格列凈時聯合纈沙坦可能會放大對有效血容量和腎小球壓力的作用，使腎小球壓力過度下降而引起腎損傷。該患者初期聯合應用兩種藥物，可能會導致AKI 的風險增加，因此，達格列凈和纈沙坦同時使用前一定要根據患者的實際情況評估可能會出現的風險，如非必要，盡量不聯用這兩種藥物。

綜上所述，由于多種機制作用，達格列凈對腎功能的影響是雙向的，在使用前要充分評估患者的腎功能[一般eGFR 低于45 mL/（min·1.73 m）不建議使用]，如聯合用藥，需嚴密觀察患者的臨床癥狀，定期監測相關實驗室指標，一旦發生腎功能損傷，應積極救治，并根據患者實際情況決定是否繼續應用，如反復出現AKI，則建議避免再次使用。