原發性凍結肩病理機制的研究進展*

鄧德萬，廖艷艷，王 彬，周 震，陳少清，王詩忠△

（1.福建中醫藥大學附屬福鼎醫院，福建 福鼎 355200；（2.福建中醫藥大學，福建 福州 350000）

凍結肩（Frozen Shoulder,FS）是以肩關節周圍疼痛，肩關節各方向主、被動活動受限為主要表現的臨床綜合征，40～70歲的中老年人發病率達2%～5%[1]。凍結肩早期以疼痛為主要表現，晚期則表現為肩關節功能障礙，肩周肌肉萎縮，嚴重時患者生活難以自理[2]。關于凍結肩的發病機制目前尚存在爭議，本文就目前研究的主流學術觀點進行總結如下。

1 炎癥反應機制

Duplay于1896年最先提出原發性凍結肩系肩峰下滑囊炎所引起[3]。Depalmalio[4]采集經手術治療的凍結肩患者關節周圍組織并檢測發現，凍結肩患者肩關節周圍軟組織均有炎性改變。Fan等[5]研究發現導致凍結肩發病的主要炎癥因子包括白細胞介素（interleukins, ILs）、腫瘤壞死因子α（tu‐mornecrosisfactor-α, TNF-α）等。IL-1 主要是由活化的單核巨噬細胞分泌產生，組織中存在過量的IL-1通常提示組織局部的炎癥反應。Lho[6]等研究發現，凍結肩患者其肩關節囊和肩峰下滑囊中IL-1與IL-6的表達上調，研究認為IL-1和IL-6在凍結肩的炎性發病機制中發揮重要作用。Fan[5]等研究認為IL-1 在炎癥反應中是通過促使靶細胞分泌TGF-β，再由TGF-β間接誘導細胞轉化成肌成纖維細胞，從而促進纖維化，最后誘發凍結肩。TNF-α在組織中的高度聚集同樣表示炎癥細胞的浸潤，Lho[7]等研究發現凍結肩患者關節囊組織TNF-α表達升高。Chou[8]等在研究中發現，在慢性炎癥反應中TNF-α可抑制巨噬細胞表面α（2）β（1）整合素與膠原的結合強度，進而減少巨噬細胞對膠原纖維的吞噬，從而促進纖維化。Bunker[9]等通過檢測凍結肩患者的關節囊組織發現TNF-α 與TNF-β 表達升高，認為在凍結肩的關節囊中TNF-α 可抑制巨噬細胞對膠原的吞噬，并刺激巨噬細胞分泌MMPs，從而參與基質的纖維化進程。

2 纖維化機制

有研究[10-12]認為凍結肩的發病表現為旋轉間隙與肩關節囊的攣縮，其主要病理改變是纖維組織增生。在凍結肩磁共振和超聲[13-16]的相關研究中也均發現凍結肩患者其肩喙肱韌帶和肩袖間隙處的關節囊存在著明顯增厚。Bunker[9]對行手術治療的凍結肩患者所采集的組織標本進行免疫組織化檢測，結果顯示肩關節周圍軟組織存在纖維化，由此認為凍結肩的病理改變實質上是纖維組織增生，其研究同時發現關節囊組織中有I型與Ⅲ型膠原沉積，這為纖維化機制提供了更加有力的論據。目前關于纖維化因子的研究主要包括轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）和基質金屬蛋白酶家族（matrixmetalloproteinase,MMPs）。研究認為TGF-β 是一種促纖維化因子，在纖維化進程中促進成纖維細胞合成膠原蛋白、纖維粘連蛋白以及蛋白多糖等細胞外基質，同時促進上皮細胞轉化為成纖維細胞[17]。此外，TGF-β能夠直接刺激成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞是纖維化進程中合成與分泌膠原的主要細胞[18]。李宏云[19]等研究發現凍結肩患者其關節囊組織內TGF-β 高表達。Cohen[20]等檢測原發性凍結肩患者TGF-β1 及其受體在滑膜囊中的表達發現，TGF-β1 及其受體在滑膜中高表達，認為TGF-β 信號轉導可能與凍結肩相關。Ro‐deo[21]等研究發現凍結肩患者肩關節囊內TGF-β的表達升高，認為TGF-β 是凍結肩纖維化的重要因素，其機制可能是TGF-β 誘發膠原異常表達，導致成纖維細胞增殖。MMPs 可降解細胞外基質，在炎癥狀態時，巨噬細胞大量分泌MMPs[22]。在幾乎所有組織中同時存在MMPs 的天然抑制劑——TIMP，TIMP 與MMPs 特異性結合抑制MMPs 對細胞外基質的降解作用。Lubis[23]等研究發現凍結肩患者MMP-1、MMP-2 表達下調，TIMP-1、TIMP-2 表達上升，表示MMP/TIMP 與凍結肩炎癥纖維化相關。Hutchinson[24]等研究認為凍結肩的發病與MMP/TIMP 的比例降低有關，其比例下降可增加膠原蛋白和結締組織的合成與沉積，從而促進凍結肩的病理進展。Bunker[9]等的研究顯示凍結肩患者的肩關節囊中MMP1、MMP2、MMP9 等表達上調，而TIMP-1 上調更加明顯，提示在凍結肩的發病過程中是以TIMP 對MMPs 的抑制作用占主導，因而更有利于纖維化。

3 血管增生機制

Hwang 等[25]研究表明相較于肩關節不穩定、肩袖撕裂患者，凍結肩患者關節囊滑膜下有大量毛細血管與小靜脈擴張，推測毛細血管增生是凍結肩的病理特征之一。VEGF 是由T 細胞、巨噬細胞分泌的生長因子，可特異性促使血管內皮細胞增殖，生成新生血管[26]。相關研究也顯示在凍結肩患者的肩關節囊中存在持續高表達的VEGF 和新生血管。Ryu[27]等研究發現凍結肩患者肩關節囊內嚴重充血，VEGF 表達升高，并存在大量新生血管。Karvinen[28]等發現VEGF 持續高表達導致新生血管形成，同時在相應的組織中出現巨噬細胞浸潤和細胞外基質增加，因此認為巨噬細胞等分泌VEGF，同時誘導血管內皮細胞增生，產生新生血管，繼而使炎性細胞轉移至該處，從而導致局部組織的炎癥反應。

4 組織病理學機制

肩關節是由肩胛骨、肱骨、鎖骨及胸壁諸骨和韌帶、關節囊互相聯結而成的骨性架構，由頸與部分胸脊髓神經支配的肩關節周圍肌群組成的動力系統[29]。Hand[30]等對行手術治療的凍結肩患者的組織標本并進行病理學檢測，研究證實其病變主要是集中于旋轉間隙和喙肱韌帶。喙肱韌帶起于喙突底部，并且附著肩關節囊前方，止于肱骨大、小結節，與上盂肱韌帶構成復合體。臨床上凍結肩是以外旋受限最為典型，而喙肱韌帶是限制其外旋的主要因素，故可把凍結肩的病因歸結于喙肱韌帶病變。Mengiardi[31]等對凍結肩患者行MRI檢查，結果顯示喙肱韌帶與旋轉間隙處關節囊明顯增厚。Sumi[32]等應用超聲技術同樣發現凍結肩患者喙肱韌帶和旋轉間隙處關節囊存在明顯增厚。

5 內分泌機制

研究發現2 型糖尿病其凍結肩的發病率達29%，l型糖尿病更是高達36%[33]，可見凍結肩與糖尿病關系密切。Kim[34]等報道細胞間黏附分子ICAM-1 在凍結肩患者的滑囊組織、滑液和血清中表達升高，同時ICAM-1在糖尿病患者血清中同樣是高表達，因此推測凍結肩與糖尿病之間具有潛在聯系。臨床上糖尿病患者機體長期代謝紊亂，由此導致血管條件惡化，導致肩關節低灌注而出現組織缺氧，進而出現肌肉、關節組織營養欠佳，誘發疼痛、肌肉萎縮，最終導致凍結肩的發生[35]。

6 總結

綜上，凍結肩的發病與多種因素相關，其機制研究目前仍未完全明確，主要集中于炎癥反應、纖維化、血管增生、組織病理學改變及內分泌影響。這幾個因素之間相互影響，共同促進凍結肩的發生發展。急性期以炎性反應為主，因而患者早期多變現為劇烈疼痛。血管增生，促進炎性細胞轉移，從而導致局部組織的炎癥反應進一步加重。另一方面炎癥反應可促纖維化因子分泌導致關節囊外纖維組織增生、關節囊增厚粘連，最終導致關節活動受限。相信伴隨基礎科學與臨床研究的發展與進步，對凍結肩的認知將更為清晰，可為臨床進一步診治疾病提供理論依據。