黃芪-三七成分藥理作用干預ARDS分子機制的研究進展

葉曉濱，陳玉梅

（1.廈門市思明區筼筜街道社區衛生服務中心，福建廈門 361012；2.廈門市中醫院，福建廈門 361009）

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）是指在炎癥感染、創傷、休克及燒傷等非心源性疾病的過程中，肺毛細血管和肺泡上皮細胞損傷造成的彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。據報道，ARDS致死率可高達48%～75%，嚴重影響重癥患者的生存質量，甚至威脅患者的生命[2-3]。ARDS在重癥監護室較常見，主要臨床特征為肺水腫及頑固性低氧血癥[4]。經國外研究顯示[5]，ARDS的病理生理及臨床過程并非特定病原所致，其可由多種因素共同引起，但在臨床上多由間接性的肺損傷導致。ARDS的發病機制尚未明確，細胞因子和炎癥遞質介導的級聯反應是其發生機制之一。且經研究發現，ARDS屬于系統性炎癥反應綜合征，在肺泡毛細血管炎癥細胞的轉移與集合，以及炎癥介質的釋放，使毛細血管的內皮等結構受到損傷，最終使毛細血管膜受到破壞，進而出現其通透性升高，肺泡肺間質、肺泡腔內富含蛋白質及炎癥細胞的滲出增多，最終導致ARDS的出現[6]。中醫認為，ARDS的病因與肺氣虛損、毒瘀互阻有密切的關聯。據臨床研究發現，三七在神經、心血管、呼吸及免疫系統等疾病中具有顯著的藥用價值；黃芪為豆科植物的干燥根，其具有消毒排膿、利水消腫的作用。因此，本文探究黃芪-三七活性成分藥理作用干預ARDS分子機制的研究進展，旨在為臨床提供參考建議，現報道如下。

1 ARDS的發病機制

據相關研究顯示，炎性因子導致的炎癥反應是機體各種病理性損傷的出現、進展的過程[7]，常將炎性反應認為是感染、創傷因素導致ARDS的根本原因。在炎癥反應中，IL-1β能夠活化PMN，并上調ICAM，促進炎癥反應的進行[8]。而腫瘤壞死因子α在感染病變及免疫中均起著重要的作用，其可參與ADRS的整個階段。除此之外，IL-6和IL-8可通過增加PMN的浸潤及血管的通透性來促進炎性反應的發生。MAPK是一組絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶[9]，p38MAPK是一種IKK抑制劑，能夠促進NFkB的活化。STAT3主要起著調控炎癥反應的作用，可能與ARDS的肺部炎癥的開始有關。凝血系統主要起著抗血小板聚集及促進纖維蛋白酶的溶解作用[10]。異常的凝血系統能夠使肺組織受到傷害，使炎性反應增加，而炎性反應也會促進凝血反應，兩者的相互促進作用最終導致ARDS的發生。經研究發現，水通道蛋白-1在肺水腫的過程中能夠清理支氣管及脈管附近的水分，水通道蛋白-5可對肺泡腔內水分的清除產生作用。當氧化還原出現障礙時，會出現大量的氧自由基，而此現象會對蛋白質造成損傷，還會對肺泡上皮細胞和肺內管內皮細胞的凋亡產生促進作用。而當肺組織的氧自由基大量出現時，抗氧化酶系統無法完全清除，內環境的穩定性便會遭到破壞，進而使器官組織的功能出現異常，最終使ARDS出現。據相關研究顯示，ARDS的發生與患者的異質性及遺傳因素之間有著密切的關聯，而CXCL10基因可直接導致中性粒細胞介導的肺損傷[11]。

2 治療ARDS的中醫藥的研究

2.1 ARDS中醫學概述

中醫學中并無ARDS病名的定義，根據患者的臨床表現，如呼吸困難、胸悶憋喘、伴大汗、煩躁等，將ARDS歸屬為中醫學“喘證”、“喘脫”、“肺衰”等范疇。按照ARDS發生原因，可將其分為肺內和肺外兩種原因。前者主要有炎癥、挫傷、誤吸等；后者主要有嚴重感染、休克、手術損傷等[12-13]。不同中醫專家對ARDS的病因病機認識也不盡相同，童曉萍等[14]表明ARDS主要因素為外邪，內因則為正氣不足，該病病機基礎為肺氣失于宣降。隋博文等[15]的觀點是肺損絡傷立論，即外邪犯肺與正氣不足二者相互作用而導致ARDS。雖然中醫專家對于ARDS的病因病機觀點側重點不同，但病位主要在肺，并可涉及大腸、脾及肝等器官，主要可將病因概括為外邪、痰濕、瘀血。ARDS發病的病理基礎為邪毒襲肺、肺失宣降；其發病關鍵為氣化失司、痰飲停聚；其致病根本為諸邪聚生、氣機逆亂；其病情轉歸的根本為肺氣虛損、陽氣暴脫證。ARDS有明確的發病誘因，主要由于內傷或外感致使腎不納氣與肺不主氣，與損傷、失血、溫病及產后等有關，患者常常有呼吸頻速，以解毒祛瘀、清熱化痰、益氣利水及瀉肺通腑為主進行治療[16]。ARDS早期主實證，中期虛實夾雜，晚期主虛證，病機上表現出虛實夾雜的特點。多數研究表明，現代醫學對ARDS研究趨勢與中醫發病機制方向一致，盧玲等[17]發現患者的臨床癥狀與中醫學陽明腑實喘滿證類似[18]。

目前，ARDS西醫治療首要原則是積極尋找原發病，及早去除誘因，主要通過機械通氣、氧療、液體管理和營養支持等。中醫在我國經過數千年的發展歷程，前人總結了十分豐富的疾病救治經驗，類似ARDS的相關診治在古代就有記載。通常采用的方法主要有辨證施治、古方化裁、自擬方藥、成藥及單藥治療[19]。任玨輝等[20]根據ARDS臨床癥狀及中醫學分型，將中醫整體觀念作為主要治療方向，結合辨病論治與辨證，按照清熱解毒、化痰祛濕、滋陰益氣及祛邪安正等進行臨床治療。中藥藥效成分通過對炎性細胞的趨化和增殖進行抑制，從而對炎性介質的釋放起到降低作用。近年越來越多的學者發現中醫藥治療ARDS對促炎細胞因子釋放的抑制、內皮功能的改善、氧化應激的減少及免疫系統的調節起到較好的作用[21-22]，有助于改善患者臨床癥狀，并在降低病死率及改善預后等方面具有優勢[23]。

2.2 治療ARDS的中醫藥

由于ARDS進展迅速，對患者的危害較大，若不能及時采取有效的治療，可導致患者呼吸系統與多系統臟器衰竭，嚴重危及患者的生命。由于肺與大腸相表里，多因素相互影響相互促進，以此形成惡性循環，最終導致患者喘滿致正氣脫竭而亡，此觀點與腸道功能衰竭致使腸道細菌移位理論較為相似。目前較為流行的治療ARDS的中醫藥主要有痰熱清注射液、血必凈注射液、參附注射液、大承氣湯、宣白承氣湯、桃仁承氣湯、益氣通腑利水中藥、益氣活血中藥、通腑瀉肺方、雙黃灌腸液、東莨菪堿及川芎嗪等[24]。多位學者[25-29]通過觀察組和對照組進行了臨床研究，發現中醫藥治療ARDS可有效改善患者肺功能，有較好的臨床療效。

3 黃芪-三七活性成分干預ARDS作用機制

3.1 黃芪-三七概述

了解ARDS的發病機制，并根據不同藥物的特性，有利于針對其發病機制進行治療。其中黃芪是一種十分重要的中草藥，在我國的內蒙古、黑龍江及甘肅等地區均有分布，黃芪的藥用價值已在兩千多年前被發現，一直延續至今。黃芪中含有豐富的化學物質，其中有黃芪皂苷、黃芪多糖、維生素D、氨基酸及多種微量元素。據研究顯示，其在臨床上的應用價值非常廣泛，在糖尿病及心腦血管疾病等中均有重要的作用[30]。其中黃芪能夠通過黃芪多糖的作用來改善人體的心肌供血及微循環，起到降低血壓的作用；除此之外，其還能夠消除氧自由基，減輕抗氧化酶的消除氧自由基的壓力，提高血管的抗氧化能力；黃芪在人體的免疫系統中也會發揮一定的作用，其能夠對免疫細胞產生作用，增強人的免疫功能；黃芪還能夠調節人體的血糖平衡。最后，黃芪對人體的各種臟器具有保護作用，其可以促進神經細胞的再生，安全且有效。黃芪的有效成分在保護腎臟方面也具有顯著的作用。且據研究顯示，大劑量的后期還能夠顯著縮短消化道潰瘍出血的嘔血時間，且無明顯的毒副作用。

三七主要在西藏、云南等地區分布，其性味甘涼，是較為名貴的中藥藥品，同時其也是優質的食品、保健品，長期服用對人在養生及治療疾病方面均有益處。經臨床顯示，三七的藥理作用具有多樣性，其中包括良好的止血功能、促進造血功能、改善血管及血壓的作用、抗炎作用等。而三七的主要功能為促進肝、腎、睪丸及血清中蛋白質的合成，對各種器官及組織的DNA均有促進作用[31]。

3.2 黃芪-三七成分藥理作用

黃芪-三七均屬于傳統中藥，在中醫藥中應用廣泛，分別具有益氣和活血的功效。現代醫學認為，黃芪具有抗炎、抗疲勞、提高免疫力等多種藥理作用[32]，以黃芪為主要成分的益氣活血中藥，能夠抑制微血栓的形成，對細胞膜的穩定起到一定作用，對肺功能的保護有較好的功效。三七除具有傳統的止血止痛、消腫散瘀功效外，在抗腫瘤、抗衰老及心血管系統方面也有重要的作用[33-34]。三七還能夠降低血脂類指標，高其若等[35]研究發現口服三七粉對機體總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇有顯著降低作用，對高密度脂蛋白膽固醇有顯著升高作用。二者聯合可用于治療糖尿病腎病、心血管疾病、脂質代謝、呼吸系統疾病[36-39]。黃芪-三七通過調控脂質代謝降低心血管疾病的發生率，治療心血管疾病主要通過調控脂化因子[40-41]。孟偉峰等[42]發現三七皂苷Rb1對ARDS模型大鼠的炎癥程度起到降低的作用，主要是通過改善肺組織線粒體結構功能，從而對保護肺組織。李旭等[21]表明黃芪在動物模型中調節細胞生長因子因子，調節鈉離子通道，下調黏附分子可有效改善肺損傷程度。

3.3 黃芪-三七成分干預ARDS的途徑

3.3.1 信號通路作用

黃芪-三七成分干預ARDS的有關通路主要有MAPK信號轉導通路、PI3K-Akt信號轉導通路、ErbB信號通路、FoxO信號通路等。其中，MAPK通路作用于細胞增殖，分化和遷移[43]；PI3K-Akt通路由外界毒物刺激激活，進一步參與集體細胞周期的進程[44]；ErbB通路能夠間接誘導各種信號通路通過內在激酶結構域和二聚體的激活；FoxO通路主要參與細胞凋亡、細胞周期控制、葡萄糖代謝、抗氧化應激等[45]。這些信號通路通過一些中間介質形成聯系，成為了ARDS作用機制的復雜通路。梁旭等[46]通過整合藥理學平臺，將“黃芪-三七”為核心的益氣化瘀核心藥為研究對象，發現“黃芪-三七”藥對共有124個活性成分，其中黃芪29個、三七95個。通過主要活性成分-多靶點-多通路治療ARDS的作用機制，可能與關鍵靶標TSC1、NSDHL、PIK3R1等有關。

3.3.2 抗炎癥作用

黃芪-三七藥理通過抗炎作用干預ARDS分子機制，具體是針對機體的免疫調節、抗氧化、抑制體內炎癥等途徑，一方面通過抑制巨噬細胞活化[47]，另一方面通過減少炎癥因子如IL-1、TNF等的釋放，最終減輕ARDS對機體的炎癥作用[48]。在DinglasⅤD等[49]的研究中發現，在對ARDS進行治療時，其采用的是含有黃芪的成分，在治療后發現ARDS患者的癥狀得到了明顯的改善。Baranovich T等[50]研究顯示，在對ARDS患者采取注射含有黃芪的中草藥注射液時，結果發現所有患者的血管內皮損傷程度得到了顯著的減輕，且患者的血管通透性也有顯著降低，從而使患者內皮功能得到了顯著改善。在Lee KY等[51]的研究中發現，黃芪能夠通過抗氧化的作用對ARDS患者進行治療，且效果良好。Sercundes MK等[52]研究發現，黃芪及三七能夠調節炎性介質的發展過程，從而對ARDS患者的病情進行治療，治療后患者無不良反應，安全性高。王宇輝等[53]通過對100例ARDS患者進行黃芪注射液觀察組和生理鹽水對照組比較，發現觀察組肺血管通透性指數與IL-1、TNF-α呈顯著正相關，暗示黃芪注射液能通過減輕炎癥反應改善ARDS患者肺血管通透性。

4 小結

由于ARDS的發病機制具有多樣性，因此中草藥治療ARDS的機制較為廣泛，包括保護內皮功能、調節免疫反應、調節凝血系統、調節細胞因子網絡、抗氧化作用等，其中黃芪-三七活性成分的中成藥對其治療效果較顯著，且安全性高，具有較高的臨床應用價值。